Una crema che aiuta a regolare l’attività dei macrofagi è risultata efficace nel trattamento delle ulcere del piede diabetico
Una crema che aiuta a regolare l’attività dei macrofagi è risultata efficace nel trattamento delle ulcere del piede diabetico; è quanto emerge dai risultati di uno studio clinico randomizzato di fase, recentemente pubblicato su Jama Network Open.
In 236 pazienti con ulcere del piede trattati per 16 settimane, la percentuale che ha raggiunto la completa guarigione dell’ulcera è stata significativamente più alta nel gruppo randomizzato a ricevere il preparato topico rispetto al gruppo di confronto trattato con medicazione assorbente (60,7 rispetto al 35,1%, P<0,001).
Sono stati osservati risultati simili quando i ricercatori hanno analizzato sottogruppi di pazienti con notevoli fattori di rischio, inclusi quelli con un livello di emoglobina glicata del 9% o superiore, nei quali si è osservata una percentuale di guarigione completa delle lesioni del 47 e del 22%, rispettivamente per il trattamento attivo e il gruppo di confronto.
Una migliore efficacia è stata osservata anche nei pazienti che presentavano ulcere di dimensioni maggiori di 5 cm2 (con percentuale di guarigione del 55 e 22%, rispettivamente) e in quelli le cui ulcere erano presenti da oltre 6 mesi (33 e 11%, rispettivamente).
“L’applicazione topica di ON101 con una garza immediatamente dopo il debridement ha dimostrato un’efficacia di guarigione significativamente maggiore rispetto a una medicazione assorbente in tutti i pazienti, compresi quelli con maggiori fattori di rischio correlati alle ulcere del piede diabetico”, hanno scritto Yu-Yao Huang, primo autore dello studio, e colleghi. “In base alle nostre conoscenze, questo studio è il primo studio clinico randomizzato internazionale di fase III di un farmaco sperimentale in grado di regolare le attività dei macrofagi M1/M2 in pazienti con ulcere del piede diabetico.”
Il razionale della terapia
Intervenire sui fenotipi dei macrofagi potrebbe essere una terapia potenzialmente efficace nelle ulcere del piede diabetico in quanto è noto che l’iperglicemia aumenta il rapporto tra i macrofagi proinfiammatori M1 e quelli prorigenerativi M2. La crema ON101 esplica la sua attività attraverso la regolazione dell’equilibrio tra i macrofagi M1 e M2. In base a numerosi studi clinici svolti precedentemente in vitro e in vivo, sono stati selezionati e formulati in una crema due ingredienti, che mostrano un effetto sinergico sulla regolazione del rapporto dei macrofagi M1:M2.
ON101 è infatti composta da due diversi principi attivi farmaceutici: PA-F4, un estratto di Plectranthus amboinicus, e S1, un estratto di Centella asiatica, due piante medicinali segnalate per avere significative attività farmacologiche nella guarigione delle ferite. PA-F4 attenua significativamente i macrofagi M1, sopprimendo la via dell’inflammasoma e la produzione di citochine infiammatorie come l’interleuchina 1β e l’interleuchina 6, che arrestano la fase di infiammazione. In parallelo, l’estratto di Centella asiatica attiva i macrofagi M2 aumentando la sintesi del collagene e stimolando la proliferazione dei fibroblasti e la migrazione dei cheratinociti. È stato ulteriormente dimostrato che ON101 accelera efficacemente la guarigione delle ferite in un modello murino di diabete, obesità e dislipidemia diminuendo l’attività infiammatoria dei macrofagi M1 e arricchendo le popolazioni di macrofagi M2.
La sicurezza del prodotto
In uno studio clinico di farmacocinetica, condotto su 12 pazienti con ulcere del piede diabetico, la somministrazione di ON101 applicato due volte al giorno in dose singola e in dosi ripetute ha determinato un’esposizione sistemica limitata e l’assenza di accumulo sistemico, con concentrazioni sistemiche massime paragonabili al giorno 1 e 14.
Gli eventi avversi osservati in questo studio si sono verificati nel 5,7% del gruppo di trattamento e nel 4,4% del gruppo di confronto (P=0,77); gravi tossicità, tuttavia, si sono verificate solo in un paziente del gruppo di confronto, hanno riportato i ricercatori.
Il disegno dello studio
È stato realizzato uno studio di fase III in aperto, randomizzato, controllato, multicentrico, in cieco per il valutatore. Sono stati arruolati pazienti con diabete di tipo 1 e di tipo 2 di età compresa tra i venti e gli ottanta anni, con valori di emoglobina glicata inferiori a 12%, che presentavano ulcere da piede diabetico di grado 1 o 2 secondo la classificazione di Wagner con dimensioni comprese tra 1 e 25 cm2 dopo il debridement, senza infezioni attive e presenti da almeno 4 settimane nonostante fossero state trattate con lo standard di cura. La visita di fine trattamento era o la visita alla sedicesima settimana dopo la randomizzazione o la visita in cui è stata confermata la guarigione completa della ferita, a seconda di quale evento si fosse verificato per primo.
La maggior parte dei pazienti erano uomini (74%), con età media di 57 anni e livello medio di emoglobina glicata dell’8,1%.
I partecipanti allo studio sono stati randomizzati 1:1 ad applicazioni due volte al giorno di ON101 o una medicazione assorbente cambiata una volta al giorno per 16 settimane, con ulteriori 12 settimane di follow-up. L’outcome primario di efficacia era confrontare l’incidenza di guarigione completa tra i 2 gruppi alla fine del periodo di trattamento di 16 settimane. La guarigione completa, definita come epitelizzazione completa mantenuta senza drenaggio o necessità di medicazioni per almeno 2 visite consecutive, è stata determinata da un valutatore indipendente, con al corrente delle informazioni sul paziente e sul trattamento. Gli outcome secondari correlati all’ulcera includevano il tempo per completare la guarigione dell’ulcera (dalla visita basale alla prima visita di riepitelizzazione al 100%), la percentuale di variazione della superficie dell’ulcera dal basale (all’ultima visita di trattamento o alla chiusura completa della ferita), la percentuale di pazienti con una riduzione del 50% della superficie dell’ulcera e l’incidenza di infezioni nelle ulcere bersaglio.
Le ulcere del piede diabetico
Gli autori hanno evidenziato come circa l’80% delle amputazioni degli arti inferiori nei pazienti diabetici siano preceduti da ulcere croniche del piede, con conseguente pesante onere di cure e spese mediche. I trattamenti attuali si concentrano principalmente sulla cura delle ferite locali, compreso il debridement, lo scarico, il controllo delle infezioni e il mantenimento di un ambiente umido con le medicazioni.
Ulteriori opzioni, quali la somministrazione di fattori di crescita, prodotti di ingegneria tissutale, ossigeno iperbarico e terapie delle ferite a pressione negativa sono generalmente utilizzate solo se l’ulcera peggiora. Trattamenti come la riparazione dei tessuti o gli agenti antinfiammatori non sono supportati da prove cliniche o non sono raccomandati per le cure di routine dall’International Working Group on the Diabetic Foot.
Inoltre, le ulcere del piede diabetico tendono ad essere complicate in quanto i pazienti spesso presentano fattori di rischio multipli, come la scarsa aderenza al trattamento, le condizioni vascolari, lo scarso controllo glicemico, l’abitudine al fumo e la disfunzione renale.
“La presenza di questi fattori rende necessari interventi nuovi ed efficaci per affrontare questa malattia debilitante e pericolosa per la vita”, hanno affermato gli autori.
Conclusioni
I risultati di questo studio clinico randomizzato dimostrano che ON101 è clinicamente efficace e statisticamente superiore al trattamento con medicazione assorbente nel trattamento delle ulcere del piede diabetico, sia in termini di velocità di guarigione completa, sia nel tempo necessario alla guarigione. Per le ferite croniche in pazienti con fattori di rischio elevato, si può sostenere l’efficacia terapeutica di ON101 in pazienti che presentano ulcere non guarite in oltre 6 mesi di terapia standard, che misurano più di 5 cm2 o in pazienti con livelli elevati di HbA1c.
I risultati di questo studio suggeriscono che ON101, un regolatore dei macrofagi che si comporta in modo diverso dalle medicazioni che trattengono l’umidità, rappresenta un’alternativa terapeutica in pazienti domiciliari o in assistenza primaria con ulcere del piede diabetico croniche.
I limiti dello studio, ha affermato il team, includevano il disegno in aperto (sebbene la valutazione delle ulcere fosse in cieco, l’intervento non era in cieco per i pazienti o gli investigatori clinici) e la mancanza di un periodo di run-in di 2 settimane, che avrebbe identificato i partecipanti che erano guaritori rapidi.
Fonte:
Huang Y, et al. Effect of a Novel Macrophage-Regulating Drug on Wound Healing in Patients With Diabetic Foot Ulcers: A Randomized Clinical Trial. JAMA Netw Open. 2021;4(9):e2122607. Link