Tumore della vescica: passi avanti nella ricerca con l’aggiunta di N-803, un superagonista dell’interleuchina15 (IL-15RαFc) al bacillo di Calmette-Guérin
Nei pazienti con tumore della vescica in situ non infiltrante la muscolatura, che non avevano precedentemente risposto alla terapia endovescicale con il bacillo di Calmette-Guérin (BCG), l’aggiunta di N-803, un superagonista dell’interleuchina15 (IL-15RαFc), al BCG ha permesso di ottenere tassi di risposta elevati e più duraturi.
È quanto emerge da uno studio di fase 2/3 (QUILT 3.032), i cui risultati sono stati presentati all’ultimo congresso annuale dell’American Urological Association.
Durante una sessione virtuale del convegno, Karim Chamie, della David Geffen School of Medicine dell’Università di Los Angeles, e primo autore della pubblicazione, ha riferito che degli 81 pazienti inclusi nell’analisi, 58 hanno raggiunto una risposta completa in un qualsiasi momento dello studio, per un tasso di risposta completa del 72% (IC al 95% 61-81).
Al follow-up di 20,4 mesi, la durata mediana della risposta completa è stata di 19,9 mesi (IC al 95% da 7,8 mesi a non raggiunto).
Chamie ha inoltre sottolineato che quando si confrontano l’associazione di N-803 e BCG con altri farmaci approvati dalla Food and drug administration per questa indicazione, «si vede che il nostro tasso di risposta completa del 72% dello studio ha superato significativamente quelli ottenuti con pembrolizumab (41%) e valrubicina (18%)».
La combinazione N-803 e BCG per superare la resistenza
Il trattamento con BCG rappresenta una immunoterapia endovescicale diffusa, che si è dimostrata efficace nel tumore della vescica in stadio iniziale. Tuttavia, la resistenza a questa terapia è molto frequente e lascia ai pazienti poche opzioni di trattamento.
«L’N-803 è un superagonista dell’IL che promuove la proliferazione e l’attivazione delle cellule natural killer e delle cellule T CD8+ senza indurre la stimolazione o la proliferazione dei linfociti T regolatori», ha spiegato Chamie.
Nello studio di fase 1, condotto in 9 pazienti con carcinoma della vescica in situ non infiltrante lo strato muscolare ad alto rischio e BCG-naïve in trattamento con l’N-803 associato a BCG, si è raggiunta una risposta completa senza comparsa di recidive per l’intero periodo dello studio durato 24 mesi in tutti i pazienti.
Risultati interessanti
«Questo è uno studio interessante in cui i pazienti, precedentemente non responsivi al BCG, sono stati trattati con una combinazione di BCG e N-803, un complesso proteico di fusione con attività immunostimolante, che promuove l’attivazione della risposta immunitaria dei pazienti» ha dichiarato Peter Wiklund, della Icahn School of Medicine al Mount Sinai di New York, che non è coinvolto nello studio.
«È uno studio relativamente piccolo e il 59% dei pazienti è ancora libero da malattia a 12 mesi», aveva detto Wiklund commentando i dati preliminari, e aveva continuato: «Dovremo attendere un follow-up più lungo prima di capire se questa associazione è clinicamente rilevante. Parecchi studi, nei quali sono state valutate varie combinazioni di immunoterapici, hanno mostrato un buon tasso di risposta a 12 mesi, ma successivamente l’efficacia si è ridotta a solo il 20% circa a 2 o 3 anni. Sarà interessante seguire i risultati di questo studio nel tempo».
Lo studio
I pazienti con carcinoma in situ persistente o recidivato, con o senza tumori papillari, hanno ricevuto 400 µg di N-803 con 50 mg di BCG secondo lo schema di trattamento standard di induzione o mantenimento. L’endpoint primario era la risposta completa confermata dalla biopsia a 3 o 6 mesi, mentre la durata della risposta completa, l’assenza di cistectomia e il tempo trascorso fino all’intervento chirurgico erano gli endpoint secondari.
Secondo gli autori dello studio, la probabilità di mantenere una risposta completa per 12 mesi è stata del 58,6% (IC al 95% 43,1-71,2).
«Quando si stratifica la coorte, nel gruppo di coloro che hanno ottenuto una risposta completa a 3 mesi rispetto ai pazienti che avevano dovuto essere sottoposti a terapie di salvataggio, i risultati sono molto diversi», ha sottolineato Chamie.
I pazienti con una risposta completa a 3 mesi avevano una probabilità del 64% di mantenerla per 12 mesi (IC al 95% 47.3-77.3) e una probabilità del 61% di mantenerla per 18 mesi (IC al 95% CI 43.2-74.5), con una durata mediana non raggiunta in questa coorte.
«Tra coloro che hanno dovuto essere sottoposti a terapie di salvataggio per la persistenza della malattia, la durata mediana è stata di soli 9 mesi», ha riferito Chamie.
«Ancora più significativo è che l’85% della nostra coorte non ha progredito fino alla cistectomia radicale», ha dichiarato il ricercatore.
Buona tollerabilità della terapia
Il trattamento è stato ben tollerato e non sono stati registrati eventi avversi gravi correlati al trattamento o al sistema immunitario. Gli eventi avversi di basso grado correlati al trattamento hanno incluso disuria, ematuria e pollachiuria (in totale 16%), urgenza urinaria (14%) e spasmo vescicale (8%).
La durata della risposta in linea con le raccomandazioni
Durante la presentazione della ricerca, Chamie ha fatto riferimento alle raccomandazioni dell’International Bladder Cancer Group pubblicate sul Journal of Clinical Oncology. In particolare, nel corso di un workshop congiunto dell’FDA e della American Urological Association, i membri avevano suggerito che un tasso di risposta completa iniziale del 40-50% a 6 mesi e un tasso di risposta duratura di almeno il 30% a 18-24 mesi, potrebbero essere considerati clinicamente significativi nella popolazione refrattaria al BCG.
Chamie ha sottolineato che gli autori delle raccomandazioni avevano dichiarato di essere «parzialmente d’accordo … anche se avevano ritenuto che il criterio di risposta duratura del 30% a 18-24 mesi è probabilmente troppo alto e potrebbe non essere realisticamente raggiungibile».
«Oggi, io vorrei dirvi che questo è stato raggiunto», ha concluso Chamie. «Al 19 maggio 2021, abbiamo visto una risposta duratura del 30% a 18 mesi».
Fonte
K. Chamie, et al. Phase 2/3 clinical results of IL-15RAFC superagonist N-803 with BCG in BCG-unresponsive non-muscle invasive bladder cancer (NMIBC) carcinoma in-situ (CIS) patients. J. Urol. 21; 206 (3 Supplement) e201-e121. Link