Distrofia di Duchenne: Pfizer modifica studio su terapia genica a seguito di tre gravi eventi avversi riscontrati in una sperimentazione clinica
In una lettera a Parent Project Muscular Dystrophy (PPMD), Pfizer ha annunciato che dopo tre gravi eventi avversi riscontrati in una sperimentazione clinica in corso della sua terapia genica per la distrofia muscolare di Duchenne (DMD), sta per modificare in senso restrittivo i protocolli di sperimentazione.
L’azienda ha riportato tre casi di debolezza muscolare, due dei quali hanno determinato anche miocardite. Lo studio sta indagando la terapia genica sperimentale fordadistrogene movaparvovec. Il comitato esterno di monitoraggio dei dati dell’azienda ha determinato che gli eventi avversi erano associati al trattamento e che le mutazioni specifiche nel gene della distrofina sono potenzialmente collegate a un rischio maggiore per questi problemi.
La DMD è una condizione di deperimento muscolare causata da mutazioni nel gene della distrofina. Questo si traduce in una diminuzione o mancanza della proteina muscolare distrofina. È una malattia progressiva che generalmente causa la morte nella prima età adulta, con gravi complicazioni che includono problemi cardiaci o respiratori. Colpisce principalmente i ragazzi, circa 1 ogni 3.500 o 5.000 bambini maschi.
Per migliorare la sicurezza della sperimentazione, l’arruolamento escluderà i pazienti DMD con qualsiasi mutazione che colpisce gli esoni da 9 a 13, compreso, o una delezione che colpisce sia l’esone 29 che l’esone 30. Questo rappresenta circa il 15% dei pazienti DMD. I cambiamenti sono in fase di revisione da parte delle autorità di regolamentazione e dei comitati etici nei paesi in cui la sperimentazione viene condotta.
Pfizer ha scritto: “Sappiamo che questo cambiamento sarà una notizia molto difficile per la comunità. Tuttavia, una volta che i nuovi risultati sulla sicurezza e le informazioni sui rischi erano noti, era necessario fare questo passo per proteggere la sicurezza dei partecipanti allo studio”.
Lo studio clinico non viene condotto negli Stati Uniti fino a quando l’Fda non approverà la loro domanda di studio. Viene condotto in Italia, Spagna, Israele, Regno Unito, Corea del Sud, Giappone, Russia e Canada.
In una lettera del maggio 2021 a Cure Duchenne, Pfizer ha indicato che hanno aperto 14 siti di sperimentazione in otto paesi. Attualmente, l’organismo di regolamentazione di ogni paese dovrà rivedere e approvare il protocollo modificato prima che lo studio continui.
Pfizer ha osservato: “Negli Stati Uniti, stiamo lavorando attivamente con la FDA per affrontare le questioni in sospeso per quanto riguarda la nostra domanda IND (investigational new drug) FDA, compresi gli aspetti tecnici dei nostri saggi di potenza, in modo da poter iniziare l’arruolamento dei pazienti nei siti di studio di fase III negli Stati Uniti. Mentre abbiamo una grande fiducia nel nostro attuale controllo di qualità in generale e con i nostri saggi di potenza, che sono stati accettati in paesi al di fuori degli Stati Uniti, la FDA ha ulteriori richieste tecniche che stiamo lavorando per affrontare il più rapidamente possibile”.
Nel maggio 2021, la concorrente Sarepta Therapeutics, la prima azienda a ricevere l’approvazione per una terapia DMD, Exondys 51 nel 2016, aveva riportato risultati promettenti dai primi 11 partecipanti al suo studio di terapia genica. Il trial ENDEAVOR è condotto con Roche. SRP-9001 è una terapia di trasferimento genico progettato per consegnare il gene che codifica la micro-distrofina al tessuto muscolare.
Una delle sfide della terapia genica per la DMD è che il gene della distrofina è il più grande negli esseri umani, e come tale, non può essere inserito nei tipici vettori di terapia genica, in altre parole, i virus. Nel caso di Sarepta, stanno trasportando una versione del gene che è più piccola e codifica per una versione modificata della proteina.
I dati hanno dimostrato una robusta espressione della micro-distrofina e nessun nuovo segnale di sicurezza dagli studi precedenti. Tuttavia, in un annuncio del gennaio 2021, il prodotto di Sarepta non ha mostrato un miglioramento significativo della funzione motoria.
Un’altra azienda nel settore è Solid Biosciences, che ha avuto una serie di problemi di sicurezza con la sua terapia genica per la DMD.