Tumore al colon-retto KRAS G12C-mutato: adagrasib promettente in monoterapia o in combinazione con cetuximab secondo nuovi studi
In pazienti affetti da carcinoma colorettale con mutazione KRAS G12C pesantemente pretrattati, la terapia con adagrasib (MRTX849) da solo o in combinazione con cetuximab ha mostrato risultati promettenti in termini di attività antitumorale e sicurezza. È quanto emerge dall’analisi dei dati preliminari dello studio di fase 1/2 KRYSTAL-1 (NCT03785249) presentati al congresso ESMO 2021.
Adagrasib è un farmaco sperimentale che si lega in modo selettivo e irreversibile al gene KRASG12C bloccandolo nel suo stato inattivo. «KRAS G12C è un fattore prognostico negativo di efficacia della chemioterapia con cetuximab e questo tipo di mutazione tumorale si verifica nel 3-4% dei pazienti con cancro colorettale», ha ricordato Jared Weiss, University of North Carolina School of Medicine. «Pertanto, è stato ipotizzato che la combinazione di adagrasib con cetuximab potesse migliorare l’inibizione di KRAS G12C, superato il feedback adattativo e migliorando così i risultati clinici».
Lo studio KRYSTAL-1
Il KRYSTAL-1 è uno studio multicoorte che ha esaminato l’uso di adagrasib in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule e carcinoma colorettale.
Per i pazienti con cancro del colon-retto, la monoterapia con adagrasib è stata somministrata a 600 mg due volte al giorno nella fase 1/2 dello studio. In confronto, ai pazienti del braccio di combinazione nella parte di fase 1b dello studio sono stati somministrati 600 mg di adagrasib due volte al giorno più 400 mg/m2 di cetuximab seguiti da 250 mg/m2 una volta a settimana o 500 mg/m2 due volte a settimana.
Gli endpoint dello studio includono la sicurezza, la farmacocinetica e l’attività clinica.
Dati preliminari del trial
A una prima visita di follow-up (25 maggio 2021), 46 pazienti con una mediana di 3 linee di terapia precedenti avevano ricevuto adagrasib in monoterapia e i ricercatori hanno riscontrato un tasso di risposta del 22% e un tasso di controllo della malattia (DCR) dell’87%. A un ulteriore follow-up (9 luglio 2021), 32 pazienti erano ancora in trattamento con la combinazione di adagrasib e cetuximab con un tasso di risposta del 43%, ma con un DCR del 100%.
Il tempo mediano alla risposta è stato di 1,4 mesi e al momento dell’analisi il 40% di tutti i pazienti era ancora in trattamento.
Secondo Weiss, i dati di risposta complessivi dello studio erano ancora troppo immaturi per determinare un’analisi significativa per la durata della risposta (DOR) e la sopravvivenza libera da progressione (PFS). Tuttavia, la DOR osservata nel braccio in monoterapia dello studio è risultata di 4,2 mesi e la PFS di 5,6 mesi. I dati per il braccio trattato con la combinazione non sono stati ancora raggiunti.
«Il mantenimento dell’esposizione continua ad adagrasib al di sopra della soglia target consente l’inibizione del segnale KRAS-dipendente per l’intero intervallo di dosaggio e massimizza l’attività antitumorale», ha spiegato Weiss nella sua presentazione all’ESMO.
Analisi della sicurezza
I dati sulla sicurezza hanno mostrato che eventi avversi correlati al trattamento (TRAE) di qualsiasi grado si sono verificati nel 91% dei pazienti nel braccio in monoterapia, ma i TRAE di grado 3 e 4 si sono verificati nel 30% dei pazienti, senza eventi di grado 5 osservati.
Nel braccio di combinazione, il 100% dei pazienti ha manifestato un evento avverso di qualsiasi tipo e il 16% ha avuto eventi di grado 3/4. I TRAE più comuni nel braccio in monoterapia sono stati diarrea e nausea, rispettivamente al 63% e al 57%. Questi due eventi erano i TRAE più comuni anche nel braccio di combinazione in cui in più il 50% dei pazienti ha manifestato vomito. Con l’aggiunta della chemioterapia, il 44% dei pazienti ha manifestato eruzione cutanea e il 38% xerosi cutanea.
«Adagrasib è tollerabile e ha un profilo di sicurezza gestibile come monoterapia e trattamento combinato», ha detto Weiss discutendo lo studio futuro del trattamento. «Adagrasib più cetuximab viene valutato in seconda linea, in uno studio di fase 3 in pazienti con cancro del colon-retto KRAS G12C-mutato».
Fonte
Weiss J, et al. KRYSTAL-1: Adagrasib (MRTX849) as monotherapy or combined with cetuximab (Cetux) in patients (Pts) with colorectal cancer (CRC) harboring a KRASG12C mutation. Annals of Oncology (2021) 32 (suppl_5): S1283-S1346. 10.1016/annonc/annonc741. Link