Per i pazienti con diabete di tipo 2 e malattia renale da lieve a moderata, finerenone riduce significativamente il rischio di eventi cardiovascolari
Per i pazienti con diabete di tipo 2 e malattia renale da lieve a moderata, finerenone riduce significativamente il rischio di eventi cardiovascolari (CV) maggiori, un beneficio in gran parte dovuto alla riduzione dei ricoveri per insufficienza cardiaca (HF). È quanto dimostrano i risultati dello studio FIGARO-DKD, presentati ell’ESC 2021 e pubblicati contemporaneamente sul “New England Journal of Medicine”.
Queste evidenze, se prese insieme a quelle dello studio FIDELIO-DKD pubblicato l’anno scorso, aprono l’uso di finerenone a un gruppo più ampio di pazienti con diabete di tipo 2 (DT2) e malattia renale cronica (CKD) meno grave (CKD) che trarrebbero beneficio dall’impiego di questo antagonista selettivo non steroideo del recettore mineralcorticoide (MRA).
Il red-flag costituito dall’albuminuria
«I pazienti con CKD e DT2 hanno un alto rischio di ospedalizzazione per HF e morte CV. Infatti, i pazienti che presentano entrambe le condizioni hanno un rischio triplo di sviluppare HF rispetto a quelli con solo diabete» ha ricordato Bertram Pitt dalla University of Michigan School of Medicine di Ann Arbor, primo autore dello studio, all’esordio della sua relazione.
«È noto inoltre che, con una riduzione della velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) sotto 70 o 75 ml/min/1,73 m2 della superficie corporea, si ha un simile aumento del rischio CV, indipendentemente dall’eGFR con l’aumentare del rapporto urinario creatinina/albumina (UACR)» ha aggiunto. «Al di sotto di un valore di 30 o 10 ml/min/1,73 m2 della superficie corporea si ha certamente un aumento del rischio CV indipendente dall’eGFR».
Nel FIGARO-DKD, ha precisato, il 62% dei pazienti aveva un normale eGFR ma un’evidenza di malattia renale documentata da un elevato UACR. «La maggior parte dei clinici trascura questi pazienti» ha detto Pitt. «Il messaggio importante è che questa è una straordinaria opportunità per intervenire presto con un MRA, quale il finerenone».
«È essenziale ottenere un campione di urina dal paziente. Se si rileva albuminuria, quel paziente ha un rischio maggiore e ora sappiamo che possiamo intervenire in modo mirato: quel paziente dovrebbe essere avviato alla terapia» ha sottolineato.
Approfondendo la logica dei criteri di inclusione FIGARO-DKD, Pitt ha ribadito che, mentre è noto che il declino dell’eGFR sia associato a maggiori rischi di malattie CV (CVD), gli aumenti dell’UACR oltre 30 (l’albumina è misurata in mg/creatina misurata in g) sono anch’essi associati a esiti peggiori in termini di CVD. Tale associazione è indipendente dall’eGFR, ha ribadito.
Le caratteristiche del farmaco
«Il finerenone è un antagonista recettoriale non-steroideo che blocca il recettore mineralcorticoide in modo molto simile agli MRA steroidei ma, a differenza di questi ultimi, ha un meccanismo di legame unico e una distribuzione unica rispetto agli MRA steroidei» ha ricordato Pitt.
In particolare, finerenone presenta una maggior selettività e capacità di legame con il recettore rispetto a spironolattone ed eplerenone. Si tratta del primo farmaco della sua classe a dimostrare la riduzione del rischio di eventi renali e cardiovascolari (CV) in questa popolazione di pazienti. «Ciò determina una maggiore potenza nella riduzione della fibrosi e dell’infiammazione molto rilevante» ha spiegato Pitt.
L’evoluzione della ricerca rispetto al FIDELIO-DKD
L’anno scorso, i ricercatori hanno pubblicato i risultati dello studio FIDELIO-DKD, condotto con finerenone in pazienti con CKD prevalentemente in stadio 3 o 4 con albuminuria gravemente elevata e diabete di tipo 2. Per questi pazienti, il trattamento con finerenone ha ridotto il rischio dell’endpoint primario, un composito che includeva vari endpoint renali, tra cui insufficienza renale, una diminuzione sostenuta dell’eGFR e morte renale. In termini di endpoint CVD, finerenone ha anche ridotto l’endpoint composito di morte CV, ospedalizzazione per HF, infarto miocardico non fatale e ictus non fatale.
Ora, nel FIGARO-DKD, i ricercatori hanno incluso pazienti con un UACR compreso tra 30 e meno di 300 e un eGFR da 25 a 90 ml al minuto per 1,73 m2 della superficie corporea (stadio CKD da 2 a 4). Inoltre, sono stati inclusi pazienti con un UACR gravemente elevato (da 300 a 5.000) ma che avevano un eGFR normale di almeno 60 ml al minuto per 1,73 m2 (fase 1 o 2 CKD).
Nel complesso, 7.437 pazienti con CKD e DT2 sono stati randomizzati a finerenone o placebo e seguiti per una mediana di 3,4 anni. Per l’endpoint primario di morte CV, infarto miocardico non mortale, ictus non mortale o ospedalizzazione per HF, ci sono stati 458 eventi nei soggetti trattati con finerenone (12,4%) e 519 nel gruppo placebo (14,2%). (Fig. 1)
Fig. 1 – Disegno dello studio FIGARO-DKD
Ciò si è tradotto in un rischio statisticamente significativo inferiore del 13% tra quelli trattati con finerenone, un beneficio che è stato guidato da una riduzione dei ricoveri per HF (HR 0,71; IC 95% 0,56-0,90). (Fig.2)
Fig. 2 – Al di sopra di un blocco ottimale del sistema RAS, finerenone ha ridotto in modo significativo (13%) il rischio di outcome primario CV rispetto al placebo.
In relazione agli esiti renali, c’è stata una tendenza verso una riduzione del rischio di HF, una diminuzione sostenuta rispetto al basale di almeno il 40% dell’eGFR, o la morte per cause renali (HR 0,87; IC 95% 0,76-1,01).
Per gli eventi renali, i ricercatori hanno anche studiato i risultati utilizzando la diminuzione sostenuta dal basale di almeno il 57% dell’eGFR, che Pitt ha detto essere un «endpoint più stabile e sensibile» utilizzato in altri studi. Utilizzando questa misura di variazione dell’eGFR, l’endpoint composito è risultato statisticamente ridotto con finerenone.
«Ciò che più conta per i nostri pazienti è che abbiamo ridotto significativamente la necessità di dialisi e la progressione verso la malattia renale allo stadio terminale» ha detto Pitt. «Penso che questo sia davvero ciò che conta per i nostri pazienti. Si può discutere su quale endpoint renale vada usato, ma il concetto di fondo è che quando si ha meno progressione verso la malattia renale allo stadio terminale e la dialisi, si è fatto davvero qualcosa di utile».
In totale, il 10,8% dei pazienti trattati con finerenone ha sviluppato iperkaliemia rispetto al 5,3% dei pazienti nel braccio placebo, ma solo l’1,2% dei pazienti ha interrotto finerenone a causa di iperkaliemia (vs 0,4% nel braccio placebo). «Questo farmaco è davvero efficace e ben tollerato» ha detto Pitt. (Fig. 3)
Fig. 3 – Effetto di finerenone sull’iperkaliemia e sull’ipokaliemia rispetto al placebo.
Inoltre, ha aggiunto, ci sono dati preclinici che suggeriscono che finerenone, aggiunto a empagliflozin, determini un effetto additivo sull’infiammazione e sulla fibrosi. «Penso che possiamo dire con sicurezza che il finerenone è efficace nel DT2 e in tutto lo spettro della malattia renale un reale progresso per i nostri pazienti».
Messaggi chiave dello studio FIGARO-DKD
In pazienti con CKD allo stadio 1-4 con albuminuria da moderatamente a gravemente elevata (UACR =/>30 mg/g), con pressione arteriosa sistolica e HbA1c ben controllate, trattati con un blocco RAS ottimizzato, l’uso di finerenone:
- riduce in modo significativo il rischio di comorbilità e mortalità CV del 13%. Il beneficio di finerenone è guidato da una riduzione dell’HFrEF piuttosto che dall’esclusione di pazienti con HFrEF;
- ha un trend favorevole sugli esiti renali; sebbene finerenone abbia effetti non-significativi sull’esito composito di eGFR =/>40%, scoperte esplorative mostrano che finerenone ha ridotto in modo significativo l’incidenza di ESKD e l’esito composito di eGFR =/>57%
- era associato a eventi avversi simili a quelli del placebo, con una bassa incidenza di discontinuazione permanente dovuta all’iperkaliemia (11,2% vs 0,4%).
Altri dati da FIDELITY, meta-analisi prespecificata dei due studi
La meta-analisi prespecificata a livello di paziente che ha combinato FIGARO-DKD e FIDELIO-DKD – presentata da Gerasimos Filippatos, dell’Ospedale Universitario Attikon di Atene (Grecia), ha incluso 13.171 pazienti con diabete di tipo 2, di cui il 40% aveva conservato la funzionalità renale come definito dall’eGFR =/> 60 ml/min/1,73 m2 ma UACR elevato.
In FIDELITY, nome dell’analisi combinata, finerenone ha ridotto il rischio relativo dell’esito CV composito di morte CV, infarto non mortale, ictus non mortale o ospedalizzazione per HF – del 14% rispetto al placebo (P = 0,0018). (Fig. 4)
Fig. 4 – Analisi FIDELITY. Incidenza cumulativa del tempo al primo evento (endpoint composito). Confronto tra finerenone e placebo.
In termini di esiti renali, c’è stata una riduzione relativa del 23% dell’endpoint renale composito – tempo di all’insufficienza renale, diminuzione =/>57% sostenuta dell’eGFR rispetto al basale, o decessi per cause renali – con finerenone (P = 0,0002).
Per quanto riguarda la base di prove accumulata per i pazienti diabetici con CKD, Filippatos ha evidenziato il recente studio DAPA-CKD, che ha mostrato come l’inibitore del co-trasportatore sodio-glucosio 2 (SGLT2) dapagliflozin sia risultato più efficace del placebo nel ridurre il rischio dell’endpoint composito (calo sostenuto dell’eGFR di almeno il 50%, di una malattia renale allo stadio terminale e della morte per cause renali o CV).
In tale studio, tuttavia, solo i pazienti con un eGFR da 25 a 75 ml/min/1,73 m2 e un UACR da 200 a 5.000 erano ammissibili per la partecipazione. In CREDENCE con canagliflozin, i criteri di ingresso erano simili, così come la riduzione benefica degli esiti avversi renali e CV.
Filippatos ha detto di ritenere che i pazienti con DT2 e CKD richiederanno un trattamento sia con un inibitore SGLT2 che con finerenone. In FIGARO-DKD, tuttavia, solo l’8,4% dei pazienti è stato trattato con i due farmaci, quindi saranno necessari studi futuri per studiare gli effetti del trattamento concomitante.
Bibliografia:
Pitt B, Filippatos G, Agarwal R, Anker SD, Bakris GL, Rossing P, Joseph A, Kolkhof P, Nowack C, Schloemer P, Ruilope LM; FIGARO-DKD Investigators. Cardiovascular Events with Finerenone in Kidney Disease and Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2021 Aug 28. doi: 10.1056/NEJMoa2110956. [Epub ahead of print] link
Filippatos G. The importance of screening for albuminuria to prevent CV disease in patients with CKD and type 2 diabetes. ESC 2021.