Sindrome dell’intestino corto e malassorbimento intestinale: il ruolo di teduglutide spiegato dalla d.ssa Antonella Diamanti, dell’Ospedale pediatrico Bambino Gesù
La sindrome dell’intestino corto è una condizione che determina malassorbimento in seguito alla resezione estesa dell’intestino tenue. Dopo la resezione vi è un periodo di adattamento intestinale e i pazienti restano dipendenti dalla nutrizione parenterale a lungo. Questa dipendenza può essere oggi diminuita grazie alla disponibilità e rimborsabilità di teduglutide anche per i piccoli pazienti italiani. Ne ha parlato la dr.ssa Antonella Diamanti, dell’Ospedale pediatrico Bambino Gesù di Roma durante la ventottesima edizione del congresso SIGENP.
Subito dopo la resezione intestinale si verifica un processo fisiologico, noto come adattamento intestinale, che fa sì che l’intestino superstite in qualche modo si adatti alla nuova condizione e consente così di migliorare l’assorbimento intestinale; si verifica infatti l’allungamento dei villi intestinali, l’ipertrofia delle cripte e l’inspessimento degli strati muscolari. Si osserva di conseguenza in molti pazienti, sul lungo termine, una riduzione graduale della necessità di apporti tramite la nutrizione parenterale e un aumento della tolleranza agli apporti in nutrizione enterale e per via orale.
Uno studio francese pubblicato nel 2007 ha analizzato gli outcome a lungo termine in bambini che ricevevano nutrizione parenterale nel corso di 20 anni; in questo studio veniva dimostrato che il 61% dei pazienti con intestino corto riuscivano a rendersi autonomi dalla nutrizione parenterale [1].
Un più recente studio retrospettivo ha riportato uno svezzamento dalla nutrizione parenterale del 62%, ma questa seconda casistica aveva un follow up meno esteso rispetto al precedente [2].
“In base alla nostra esperienza [3] possiamo dire che, sebbene la lunghezza residua dell’intestino non sia l’unico fattore da considerare, troviamo che il 25-30% dei pazienti con intestino residuo inferiore a 40 cm rimane dipendente long term dalla nutrizione parenterale”, ha dichiarato Diamanti.
È possibile quindi affermare che il 30-40 % dei pazienti con intestino corto rimangono dipendenti per molto tempo dalla nutrizione parenterale. Questa dipendenza comporta è collegata a numerosi rischi, come lo sviluppo di insufficienza intestinale associata a danno epatico (Ifald) o trombosi venosa; in queste condizioni è difficile proseguire una nutrizione parenterale sicura.
Teduglutide, il primo farmaco per lo svezzamento dalla nutrizione parenterale
“L’avvento di farmaci che possano offrire una speranza ai pazienti di potersi rendere autonomi dalla nutrizione parenterale è sicuramente un’acquisizione importante degli ultimi anni e abbiamo accolto questa novità con molto entusiasmo” ha commentato Diamanti.
Un farmaco, per essere in grado di migliorare la potenzialità dell’intestino residuo, deve essere in grado di esercitare un’attività di entero-trofismo e migliorare le performance nell’intestino residuo dopo la resezione. La teduglutide ha questa potenzialità; mima le azioni dell’ormone naturale, il peptide glucagone simile 2 (GLP 2), un peptide fisiologicamente presente nell’uomo, secreto dalle cellule L dell’intestino. Il GLP-2 esercita un’ampia varietà di effetti sul tratto gastrointestinale ed è un mediatore chiave dell’adattamento intestinale.
È un ormone pleiotropico, con effetti trofici a livello dell’intestino, in grado di aumentare la capacità digestiva e di assorbimento. Differisce dall’ormone naturale per la presenza di un diverso aminoacido in posizione 2 N terminale (l’alanina è sostituita da una glicina), una modifica che conferisce resistenza alla degradazione in vivo da parte dell’enzima dipeptidil peptidasi IV (DPP IV), comportando un aumento dell’emivita dai 7 minuti della molecola naturale a 2 ore nel farmaco.
La presenza di materiale indigerito, prevalentemente acidi grassi e carboidrati, a livello dell’ileo terminale rappresenta lo stimolo sulle L-cellule della parte finale dell’ileo e della prima porzione del colon alla produzione di GLP2; questo esercita, in acuto, delle funzioni sull’intestino; in particolare è responsabile della riduzione della motilità intestinale, dell’incremento del flusso mesenterico e di una diminuzione della secrezione gastrica, ma anche delle funzioni entero-trofiche subcroniche, funzioni che sono dimostrabili da una serie di prove sia dirette sia indirette.
Diverse evidenze sono infatti disponibili per dimostrare l’effetto enterotrofico. Con questo obiettivo è stata studiata, per esempio, la quota di GLP2 presente durante la gravidanza. Nel secondo trimestre di gravidanza c’è una produzione maggiore di GLP2 rispetto al terzo trimestre; questo non è casuale, perché lo sviluppo dell’apparato digerente avviene prevalentemente nel secondo trimestre di gravidanza [4].
Inoltre, in un modello murino di resezione ileocolica è stato osservato che esiste una corrispondenza diretta tra quote di GLP2 circolante e lunghezza dei villi intestinali [5].
Una terza conferma è venuta da uno studio che ha valutato pazienti con intestino corto svezzati o meno dalla nutrizione parenterale; nei pazienti pediatrici svezzati dalla nutrizione parenterale, la quota circolante di GLP2 risulta significativamente superiore rispetto a quella dei controlli e dei pazienti che rimangono in nutrizione parenterale [6].
Riguardo l’utilizzo di teduglutide nella pratica clinica, tre sono gli studi pubblicati dai quali non è possibile prescindere. Il lavoro di Boluda è uno studio di real life, mentre gli altri sono trial clinici [7-9].
Parte dei pazienti arruolati nello studio di Carter del 2017 sono poi confluiti nello studio successivo di Kokoshis del 2020 ed è un aspetto di cui occorre tenere conto quando si considera il numero di pazienti complessivi.
Dei 104 trattamenti, circa il 20% ha esitato in svezzamento dalla nutrizione parenterale mentre nel 72% dei casi si è osservata una riduzione di almeno il 20% degli apporti calorici ed idrici da nutrizione parenterale, outcome principale condiviso in queste tre esperienze.
In questi studi, le cause dell’intestino corto nella maggior parte dei pazienti erano la presenza di gastroschisi (33%), volvolo (31%), enterocolite necrotizzante (19%), atresie (13%) e la forma estesa di malattia di Hirshprung (4%).
Riguardo la sicurezza del trattamento, nessuno degli effetti avversi riportati ha portato alla sospensione della terapia; la maggior parte dei medici coinvolti nella gestione di questi pazienti ha ritenuto che gli effetti avversi fossero dipendenti dalla patologia di base e non dal farmaco.
L’autorizzazione al trattamento in età pediatrica e il Position Statement di Sigenp
Nel gennaio del 2021, Aifa ha autorizzato l’utilizzo di teduglutide a carico del SSN in età pediatrica, nello specifico per il trattamento di pazienti di 1 anno di età e oltre affetti da sindrome dell’intestino corto (SBS) che siano in condizioni stabili dopo un periodo di adattamento dell’intestino a seguito dell’intervento.
Questa autorizzazione ha comportato necessariamente una revisione delle dinamiche di gestione della patologia, per rivalutare le operatività attuali e la pratica migliore in relazione alle evidenze disponibili.
Sigenp ha realizzato un Position Statement riguardo l’uso di teduglutide nei bambini (Use of Teduglutide in children with intestinal failure: a Position Statement by the Network for Intestinal Failure of the Italian Society of Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition – Sigenp).
Obiettivo di questa consensus è stata trovare risposte ai seguenti quesiti:
⦁ Quali pazienti sono candidabili a tale terapia?
⦁ Quando avviare il trattamento?
⦁ Quale è la modalità di management migliore?
⦁ Quale schedula di monitoraggio applicare?
“In particolare, durante la stesura del Position Statement, la discussione si è incentrata soprattutto su due diverse tematiche che saranno probabilmente oggetto di discussione e di successive revisioni. La prima controversia riguarda l’età di avvio della terapia; è utile ricordare che, come prima abbiamo accennato, la grossa quota dell’adattamento intestinale avviene nel paziente pediatrico e si conclude a 3-4 anni; potremmo quindi pensare di supportare con la terapia i pazienti che hanno concluso le loro capacità di adattamento e avviare il trattamento dai tre o quattro anni. In alternativa, però, si può ipotizzare di inserirci nel processo di adattamento precoce, fisiologico, quello che avviene sicuramente nei primissimi anni di vita per ottenere un iper-adattamento” ha commentato Diamanti.
In considerazione del fatto che le evidenze non sono ancora così rilevanti, al momento l’opinione espressa è di candidare alla terapia con teduglutide i pazienti che abbiano in qualche maniera concluso le proprie possibilità di adattamento fisiologico, o spontaneo, o naturale. È chiaramente comprensibile come questa opinione possa essere rivista alla luce di nuove evidenze di letteratura.
“Al momento le evidenze disponibili sono relative a pazienti relativamente grandi e, per un discorso di sicurezza e di efficacia, probabilmente conviene aspettare che l’intestino inizi spontaneamente l’adattamento. Probabilmente, nel tempo, migliorando la maneggevolezza del farmaco e aumentando l’esperienza su pazienti di età superiore all’anno, potremmo pensare di utilizzare questo farmaco per stimolare l’iper-adattamento anche più precocemente, in modo da prevenire le complicanze” ha aggiunto Diamanti.
Il secondo punto oggetto di discussione è stato l’introduzione del monitoraggio endoscopico, previsto a cadenza annuale per la volontà di identificare precocemente le patologie degenerative potenzialmente inducibili a causa dell’effetto trofico dell’analogo di GLP2.
“Al tal riguardo bisogna tenere presente che la quota circolante di GLP2 è più elevata nei pazienti adattati, sia rispetto ai controlli, sia ai pazienti non adattati; è quindi possibile affermare che il paziente, che in modo fisiologico si adatta e raggiunge un’autonomia, presenta livelli di GLP2 circolanti più elevati; questo significa che molti dei pazienti che hanno raggiunto un adattamento sono stati comunque esposti nella loro vita a livelli alti di GLP2; non sono state mai segnalate però, sia in età pediatrica, sia nell’adulto, patologie degenerative in pazienti con esiti di resezione intestinale anche in età avanzata. Questa considerazione dovrebbe rassicurare e tranquillizzare circa l’impiego a lungo termine di questo farmaco” ha concluso Diamanti.
Take home message
La teduglutide è dotata di potenzialità entero-trofiche e quindi è molto promettente nella gestione di pazienti con esiti di resezione intestinale.
Complessivamente un quinto dei pazienti trattati ha acquisito l’autonomia intestinale e più del 70% ha ridotto nel tempo la dipendenza alla nutrizione parenterale.
I pazienti a maggior rischio di dipendenza long term da nutrizione parenterale, così come quelli che, anche se non dipendenti long term, sono affetti da serie complicanze quali la Ifald o le trombosi venose, dovrebbero rappresentare al momento i principali candidati a tale trattamento.
Durante il trattamento, periodici challenge di sospensione possono essere utili per testare i risultati e per modulare la durata della terapia.
Bibliografia
1) Colomb V, et al. Long-term outcome of children receiving home parenteral nutrition: a 20-year single-center experience in 302 patients. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2007 Mar;44(3):347-53. leggi
2) Abi Nader E, et al. Outcome of home parenteral nutrition in 251 children over a 14-y period: report of a single center. Am J Clin Nutr. 2016 May;103(5):1327-36. leggi
3) Diamanti A, et al. Irreversible intestinal failure: prevalence and prognostic factors. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2008 Oct;47(4):450-7. leggi
4) Sigalet DL. Advances in glucagon like peptide-2 therapy. physiology, current indications and future directions. Semin Pediatr Surg. 2018 Aug;27(4):237-241. doi: 10.1053/j.sempedsurg.2018.07.008. Epub 2018 Jul 29. PMID: 30342598. leggi
5) Topstad D, et al. Systemic GLP-2 levels do not limit adaptation after distal intestinal resection. J Pediatr Surg. 2001 May;36(5):750-4. doi: 10.1053/jpsu.2001.22952. PMID: 11329581. leggi
6) Mutanen A, Pakarinen MP. Serum fasting GLP-1 and GLP-2 associate with intestinal adaptation in pediatric onset intestinal failure. Clin Nutr. 2017 Oct;36(5):1349-1354. doi: 10.1016/j.clnu.2016.09.002. Epub 2016 Sep 14. PMID: 27663542. leggi
7) Ramos Boluda E, et al. Experience With Teduglutide in Pediatric Short Bowel Syndrome: First Real-life Data. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2020 Dec;71(6):734-739. doi: 10.1097/MPG.0000000000002899. PMID: 32804906. leggi
8) Kocoshis SA, et al. Safety and Efficacy of Teduglutide in Pediatric Patients With Intestinal Failure due to Short Bowel Syndrome: A 24-Week, Phase III Study. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2020 May;44(4):621-631. doi: 10.1002/jpen.1690. Epub 2019 Sep 8. PMID: 31495952; PMCID: PMC7318247.leggi
9) Carter BA, et al. Outcomes from a 12-Week, Open-Label, Multicenter Clinical Trial of Teduglutide in Pediatric Short Bowel Syndrome. J Pediatr. 2017 Feb;181:102-111.e5. leggi