Tumore del colon-retto: arrivano dati incoraggianti dall’associazione di sotorasib e panitumumab nello studio CODEBREAK-101
La combinazione di sotorasib e panitumumab ha prodotto un tasso di risposta globale (ORR) del 27% in 26 pazienti affetti da carcinoma del colon-retto avanzato con la mutazione KRAS-G12C, secondo i dati del trial CODEBREAK-101, presentati al congresso ESMO 2021.
«Con tassi di risposta al trattamento nell’ordine del 2% nei pazienti con cancro del colon-retto che progrediscono in fasi avanzate, lo sviluppo di nuovi approcci terapeutici per questi pazienti è di fondamentale interesse», ha affermato Marwan Fakih, Gastrointestinal Cancer Program, City of Hope, Duarte, California, principale investigatore dello studio. «La ricerca preclinica ha indicato che l’aggiunta di un inibitore del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR), come panitumumab, all’inibizione di KRAS-G12C può essere sinergica e ora i primi dati clinici testimoniano come la combinazione di questa doppia inibizione abbia il potenziale per rappresentare un trattamento sicuro ed efficace per i pazienti affetti da carcinoma del colon-retto avanzato con la mutazione KRAS-G12C».
L’azienda che sta sviluppando sotorasib (Amgen) ha affrontato una delle sfide più difficili degli ultimi 40 anni nella ricerca sul cancro sviluppando il farmaco, che è un inibitore di KRASG12C. Sotorasib ha dimostrato, con una somministrazione una volta al giorno, un profilo rischio-beneficio positivo con un’attività antitumorale rapida, profonda e duratura in pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico portatori della mutazione KRAS G12C.
Lo studio CODEBREAK-101
Lo studio CODEBREAK-101 è il più ampio studio di fase 1b/2 realizzato su tumori localmente avanzati o metastatici portatori della mutazione del gene KRAS.
Nel trial si sta valutando sotorasib in monoterapia e in combinazione con una gamma di farmaci antitumorali su un’ampia varietà di tipi di tumori solidi in più di 1100 pazienti, con una data di completamento finale prevista per novembre 2025.
I trattamenti antineoplastici in studio includono:
- sotorasib + pembrolizumab (inibitore di PD-1)
- sotorasib + trametinib (inibitore di MEK)
- sotorasib + RMC-4630 (inibitore allosterico di SHP2)
- sotorasib + afatinib (pan-ErbB tyrosine kinase inibitore)
- sotorasib + atezolizumab (inibitore di PD-L1)
- sotorasib + panitumumab + FOLFIRI (inibitore dell’EGFR + chemioterapia)
- sotorasib + carboplatino, pemetrexed o docetaxel (chemioterapia)
- sotorasib + AMG 404 (inibitore di PD-1)
- sotorasib + everolimus (inibitore di mTOR)
- sotorasib + palbociclib (inibitore di CDK)
- sotorasib + bevacizumab (inibitore del VEGF)
Il cancro del colon-retto KRAS-mutato
Il cancro del colon-retto è la seconda causa di morte per cancro in tutto il mondo, rappresentando il 10% di tutte le diagnosi di cancro.
I pazienti con cancro del colon-retto metastatico precedentemente trattato necessitano di opzioni di trattamento più efficaci, poiché le terapie standard determinano una sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana di circa 2 mesi e i tassi di risposta sono inferiori al 2%.
Le mutazioni di KRAS sono tra le alterazioni genetiche più comuni nei tumori del colon-retto e la mutazione KRAS G12C, in particolare, è presente in circa il 3-5% dei carcinomi colo-rettali.
Riscontri di efficacia nello studio CODEBREAK-101
In totale, 31 pazienti con cancro del colon-retto metastatico fortemente pretrattato (mediana di due precedenti linee di terapia; range 1-10), positivi per la mutazione KRAS G12C, sono stati arruolati nelle coorti di esplorazione della dose e di espansione della dose per la combinazione sotorasib-panitumumab.
Il tasso di risposta globale (ORR) del 27% osservato nei 26 pazienti iniziali, tra cui cinque pazienti andati incontro a progressione del tumore dopo il trattamento con sotorasib in monoterapia, si è dimostrato di gran lunga migliore rispetto al tasso di risposta del 7,1%, successivamente aggiornato a 9,3%, riscontrato con il farmaco in monoterapia in un precedente studio di fase 1.
Con la combinazione sotorasib-panitumumab si è registrato un controllo della malattia dell’81% nei 26 pazienti iniziali inclusi, che indica una stabilità della malattia. Lo studio ha anche arruolato una coorte di espansione di 18 pazienti nella quale l’ORR è risultato del 33%, anche se non era disponibile un’analisi dettagliata delle risposte.
Secondo l’azienda, sotorasib potrebbe offrire una svolta in una serie di tumori solidi portatori della mutazione KRAS-G12C, che è associata a un rischio più elevato di progressione della malattia e a una prognosi peggiore.
In una nota, Amgen. ha annunciato di aver già avviato un nuovo studio di fase 3 con sotorasib più panitumumab in terza linea.
Rassicurante profilo di sicurezza
Il profilo di sicurezza della combinazione è risultato rassicurante e non sono stati identificati nuovi segnali rispetto alle tossicità già note.
Nessun paziente ha manifestato tossicità dose-limitanti durante i 28 giorni successivi al trattamento iniziale. Inoltre, la maggior parte degli eventi avversi correlati al trattamento (TRAE) è stata di grado 1/2 e non sono stati osservati TRAE di grado 4 o fatali.
I TRAE più comuni (verificatisi in oltre il 10% dei pazienti) sono risultati in linea con eventi gli avversi noti per sotorasib e panitumumab e rappresentati da dermatite acneiforme, secchezza cutanea, nausea, diarrea, ipokaliemia, ipomagnesemia, prurito ed eruzione cutanea.
Fonte
M. Fakih, et al. CodeBreaK 101 subprotocol H: Phase Ib study evaluating combination of sotorasib (Soto), a KRASG12C inhibitor, and panitumumab (PMab), an EGFR inhibitor, in advanced KRAS p.G12C-mutated colorectal cancer (CRC). Annals of Oncology (2021) 32 (suppl_5): S530-S582. 10.1016/annonc/annonc698. Link