Un nuovo studio spiega i meccanismi attraverso i quali agirebbe la L-acetil-carnitina e su quali patologie – dalla depressione al dolore neuropatico – potrebbe essere utile
La L-acetil-carnitina (LAC) è una molecola endogena che non solo svolge un ruolo nel metabolico energetico, ma ha anche proprietà antiossidanti, protegge dallo stress ossidativo, modula i neurotrasmettitori a livello cerebrale come acetilcolina, serotonina e dopamina, e agisce sui fattori neurotrofici come il fattore di crescita nervoso (NGF) e i recettori metabotropici del glutammato (mGlu) mediante dei meccanismi epigenetici. Una recente review, pubblicata su Pharmacological Research, tutta italiana spiega i meccanismi attraverso i quali agirebbe questa molecola e su quali patologie (depressione, malattie neurodegenerative, dolore neuropatico, fibromialgia etc) potrebbe essere utile.
Lo scopo di questa revisione narrativa è stato quello di riassumere le prove attuali riguardanti l’uso della LAC in pazienti con dolore cronico e disturbi cognitivi e dell’umore, e indagare sul razionale alla base del suo uso in pazienti con sindrome fibromialgica, che è caratterizzata da cambiamenti nociplastici che aumentano la sensibilità del sistema nervoso al dolore.
La review è stata scritta dai ricercatori della Unità di Reumatologia della ASST Fatebenefratelli Luigi Sacco Ospedale Universitario di Milano e dal Dipartimento di Biotecnologie Mediche e Medicina Molecolare dell’Università degli Studi di Milano.
“In questa review abbiamo rivisitano il ruolo farmacologico della LAC nel trattamento di diverse condizioni patologiche con particolare riferimento al dolore cronico. In questo ambito, nuovi meccanismi di tipo epigenetico sono stati messi in luce in questi ultimi anni, sottolineando il ruolo della LAC nella regolazione di un recettore per il glutammato (mGlu2R). Poiché tale meccanismo potrebbe essere utile anche per il trattamento dei sintomi depressivi che accompagnano la fibromialgia, la LAC potrebbe essere un interessante molecola sia per controllare i fenomeni algici correlati alla sensibilizzazione che gli aspetti depressivi della fibromialgia” evidenzia il prof. Diego Fornasari, autore del lavoro e Professore di Farmacologia all’Università di Milano.
Tale molecola è autorizzata solo come integratore alimentare in alcuni paesi, mentre altri ne hanno approvato l’uso come farmaco (principalmente per il trattamento delle neuropatie periferiche) in quanto ben tollerato e con scarsi effetti collaterali.
Inoltre, la scoperta di molteplici nuovi meccanismi d’azione ha suscitato crescente interesse nel suo potenziale uso terapeutico. La LAC è attualmente considerata promettente nel trattamento delle malattie neurodegenerative, encefalopatie tossiche e forme neuropatiche di dolore e disturbi dell’umore.
Azione biologica di L-carnitina e LAC
L’omeostasi della carnitina nell’uomo è mantenuta dall’acquisizione alimentare di carnitina da alimenti prevalentemente di origine animale come carne rossa, pollo, pesce e latticini, e dalla biosintesi endogena della carnitina, e dall’efficiente riassorbimento renale attraverso il trasportatore dei cationi organici OCTN2.
La carnitina è un derivato amminoacidico la cui funzione principale è quella di trasportare gli acidi grassi a catena lunga dal citosol alla matrice mitocondriale per l’ossidazione degli acidi grassi β e la produzione di ATP (la cosiddetta “navetta della carnitina”).
La LAC è uno dei metaboliti in cui la carnitina può essere trasformata per acetilazione intra mitocondriale in molti tessuti cerebrali, epatici, cardiaci, renali e muscolari mediante l’azione della carnitina aciltransferasi che utilizzano acilCoAs e carnitina come substrati.
“Questa review è un punto di riferimento per quello che la letteratura ci dice riguardo alla LAC; si tratta di una sostanza che agisce secondo vari meccanismi d’azione, il più noto è quello che consente un recupero energetico che viene sfruttato oltre che in analgesia e contro la depressione anche in alcune patologie da sensibilizzazione centrale. Queste sono le patologie accompagnate da dolore nociplastico come la sindrome fibromialgica” precisa il prof. Piercarlo Sarzi Puttini, Ordinario di Reumatologia, Università degli Studi di Milano, Dipartimento di Scienze Biomediche e Cliniche L. Sacco Milano.
Meccanismi d’azione della LAC
I primi studi sulla LAC si sono concentrati principalmente sulle sue proprietà antiossidanti, e più recenti studi hanno confermato che la sua somministrazione migliora significativamente lo stato ossidativo nell’uomo.
Questi risultati sono stati spiegati da una varietà di meccanismi. In primo luogo, la LAC up regola i geni coinvolti nella protezione dallo stress ossidativo, come il gene dell’eme ossidasi-1 (HO-1) e alcune altre proteine da shock termico (HSP).
Altri meccanismi responsabili dell’azione antiossidante attività della LAC sono i suoi effetti protettivi sul funzionamento mitocondriale, la sua stimolazione di meccanismi di difesa degli antiossidanti cellulari endogeni e la sua induzione della biogenesi dei mitocondri nei tessuti ipossici.
Farmacocinetica
Può essere somministrata per via orale, endovenosa o intramuscolare. L’emivita dopo somministrazione per via orale è di circa 4,2 ore. Per via endovenosa, un bolo di 500 mg di LAC viene escreto principalmente nelle urine e quasi completamente scompare in 48 ore.
Ampio spettro di azione
La LAC ha un ampio spettro di effetti farmacologici che interessano principalmente il sistema nervoso. È neuroprotettiva e neurotrofica, modula la produzione e l’attività dei neurotrasmettitori, regola la funzione neuronale, protegge dai radicali liberi, potenzia la capacità antiossidante cellulare e ripara, ripristina e stabilizza l’attività mitocondriale, il tutto con effetti collaterali minimi se correttamente dosato.
Alcuni dati raccolti da studi in vivo e in vitro suggerirebbero che la LAC potrebbe essere un interessante farmaco per il trattamento dell’Alzheimer e di altre malattie neurodegenerative agendo sull’attività dell’acetilcolina. Gli studi sulla neurodegenerazione sono però ancora pochi e ad oggi contraddittori.
Potrebbe agire anche come antidepressivo grazie agli effetti sulla neuroplasticità e sulle funzioni di neurotrosmissione e neurorecezione e inoltre promuovendo la neurogenesi nell’ippocampo e nelle regioni pre frontali.
Esistono studi preclinici che mostrano la sua efficacia nel dolore neuropatico e nel dolore nociplastico in particolare modo nella sindrome fibromialgica (FMS).
Potrebbe essere utile nel trattamento del dolore neuropatico per le sue attività neurotrofiche e analgesiche (principalmente a causa di cambiamenti epigenetici) che portano a effetti a lungo termine in modelli sperimentali di dolore infiammatorio cronico e neuropatico riducendo il dolore e le ricadute. La LAC induce l’espressione dei recettori mGlu2, portando così all’analgesia e prevenendo la sensibilizzazione spinale; un aumento dei livelli di proteina mGlu2 nelle corna dorsali del midollo spinale rispecchiano analgesia di lunga durata generata dalla LAC.
L’acetil-L-carnitina aumenta anche la sintesi di acetilcolina e modula l’NGF (particolarmente importante per la funzione dei nervi) e l’attività mitocondriale.
Numerosi studi sull’uomo hanno evidenziato gli effetti positivi nelle malattie caratterizzate da neuropatia e dolore neuropatico.
Il suo complesso meccanismo d’azione consente un’azione immediata (cioè più rapida degli antidepressivi convenzionali) e di lunga durata (cioè dopo l’interruzione del trattamento).
Azione sulla fibromialgia
È interessante notare che tutti i disturbi su cui agisce la LAC sono alla base della complessa sintomatologia ed eziopatogenesi della sindrome fibromialgica, una malattia nociplastica per la quale non esiste ancora uno standard ampiamente accettato o gold standard di trattamento.
La somministrazione di LAC può avvantaggiare i pazienti FMS in vari domini:
1) La sensibilizzazione neurale può migliorare grazie ai meccanismi epigenetici della LAC che portano a un aumento della densità dei recettori mGlu2 nelle terminazioni nervose, che fornisce un effetto di lunga durata;
2) Può proteggere i pazienti FMS dallo stress ossidativo e dalla produzione di marcatori dell’infiammazione
3) Pazienti FMS, specialmente quelli con sintomi depressivi importanti e alterazioni dell’umore, possono beneficiare dei suoi effetti neuroprotettivi e antidepressivi.
4) Le disfunzioni cognitive nei pazienti FMS possono essere migliorate dall’integrazione con L-acetil-carnitina
5) La LAC può migliorare i sintomi e la densità delle fibre nervose nei pazienti FMS con neuropatia delle piccole fibre
Inoltre, recenti studi clinici controllati hanno dimostrato che LAC migliora la fatica in pazienti con vari disturbi medici.
“Nella sindrome fibromialgica, la LAC può favorire in più modi la risoluzione dei sintomi in particolare tramite l’azione energetica, l’azione antidepressiva e analgesica. L’altro grande vantaggio della L-acetil-carnitina è che può essere aggiunto ad altre terapie. La sindrome fibromialgia, infatti, è una patologia relativamente semplice nella diagnosi ma molto difficile da curare perché non abbiamo molecole in grado di risolvere il problema; la LAC è una molecola aggiuntiva che possiamo inserire in una terapia combinata, per esempio con antidepressivi o anticonvulsivanti o analgesici, per avere un risultato migliore. I dati che abbiamo dalla letteratura ci confermano che il farmaco funziona verso placebo e anche in studi randomizzati e controllati per cui il nostro prossimo obiettivo sarà quello di raccogliere uno studio osservazionale anche per tempi prolungati per vedere se l’effetto persiste ed è significativo” conclude Sarzi Puttini.
Sebbene siano stati pubblicati solo pochi studi clinici, i meccanismi d’azione della L-acetil carnitina possono aiutare a invertire i meccanismi che perpetuano il dolore neuropatico e nociplastico.
I risultati descritti sembrano abbastanza incoraggianti, ma va ricordato che molti degli studi sono molto vecchi e l’affidabilità dei risultati può essere influenzata dalla diversa diagnostica.
Sono necessarie ulteriori indagini per chiarire il suo profilo farmacocinetico e meccanismo/i d’azione in relazione al dolore nociplastico. C’è anche una necessità di studi clinici randomizzati per confermare gli effetti positivi di questo promettente composto.
Riferimenti
Sarzi-Puttini P. et al. Acetyl-L-carnitine in chronic pain: A narrative review. Pharmacol Res. 2021 Sep 7;173:105874. doi: 10.1016/j.phrs.2021.105874. leggi