Psoriasi: l’inibitore orale selettivo della tirosina chinasi 2 deucravacitinib ha confermato i buoni risultati di efficacia anche nel lungo termine
Nel trattamento della psoriasi, l’inibitore orale selettivo della tirosina chinasi 2 deucravacitinib ha confermato i buoni risultati di efficacia anche nel lungo termine, con un profilo di sicurezza accettabile dopo 52 settimane di follow-up, secondo i dati presentati al congresso European Academy of Dermatology and Venereology (EADV) 2021.
Deucravacitinib è il primo farmaco in grado di legarsi con un’elevata selettività al dominio regolatorio della tirosina chinasi 2 (Tyk2), che inibisce l’interleuchina 23 (IL-23) e l’interferone di Tipo 1, due citochine chiave implicate nella patogenesi della malattia. Alle dosi terapeutiche non inibisce le Janus chinasi.
«Deucravacitinib si distingue molto dagli altri JAK inibitori e penso che si stia apprezzando negli studi clinici», ha detto Richard Warren, professore di dermatologia alla University of Manchester, in UK. «Come risultato delle risposte negli studi POETYK PRO, che rivaleggiano con quelle ottenute con gli anticorpi monoclonali, ci si aspetta che questo farmaco possa rappresentare un’opzione terapeutica importante per quanti soffrono di psoriasi da moderata a grave e prediligono le terapie orali».
Rispetto al beneficio riportato sui due endpoint co-primari precedentemente riportati a 16 settimane, un follow-up più lungo ha mostrato ulteriori miglioramenti fino a 24 settimane e un’efficacia persistente fino a 52 settimane su questi e altri endpoint secondari, ha riferito Warren.
Deucravacitinib mantiene l’efficacia nel tempo
Gli studi multinazionali in doppio cieco e della durata di 52 settimane POETYK PSO-1 e PSO-2 avevano un disegno simile e hanno arruolato rispettivamente 666 e 1020 pazienti con psoriasi a placche da moderata a grave. I partecipanti sono stati assegnati in modo casuale in rapporto 2:1:1 a ricevere deucravacitinib (6 mg una volta al giorno), placebo o apremilast 30 mg due volte al giorno. Dopo 16 settimane i soggetti sottoposti a placebo sono passati a deucravacitinib.
Per l’endpoint co-primario PASI 75 (clearance del 75% nello Psoriasis and Severity Index), il tasso di risposta simile ottenuto con deucravacitinib nei due studi (58,7%/53,6%) alla settimana 16 era superiore ai quelli osservati con apremilast (35,1%/40,2%) e placebo (12,7%/9,4%).
Alla settimana 24, la percentuale dei soggetti trattati con deucravacitinib aveva raggiunto una risposta PASI 75 rispettivamente del 69,3% e 58,7% negli studi POETYK PSO-1 e PSO-2. Invece la proporzione di pazienti trattati con apremilast con risposte PASI 75 non è aumentata in modo apprezzabile nel primo trial ed è lievemente diminuita nel secondo.
Alla settimana 52, i tassi di risposta già ottenuti con deucravacitinib alla settimana 24 sono rimasti generalmente invariati e quasi doppi rispetto a quelli osservati con apremilast.
Il beneficio relativo sull’endpoint co-primario di raggiungimento di un punteggio di 0 o 1 (pelle libera o quasi libera da lesioni) nello static Physicians Global Assessment (sPGA) ha seguito lo stesso modello. Alla settimana 16 il 53,6% dei pazienti aveva raggiunto l’sPGA 0/1, un risultato significativamente più elevato di quello osservato con apremilast o placebo, e questo livello di risposta si è mantenuto fino alla settimana 52.
Quando i pazienti trattati con placebo sono passati a deucravacitinib alla settimana 16, la risposta PASI 75 è aumentata rapidamente e in entrambi i gruppi il tasso di risposta PASI-75 di circa il 65% o superiore si è mantenuto per il resto dello studio.
In un’analisi prespecificata, l’esposizione al trattamento precedente non è stata associata ad alcun impatto sul grado di risposta con deucravacitinib, inclusi un confronto tra i pazienti mai esposti a un precedente biologico oppure esposti a un precedente biologico o a due o più biologici, ha riferito Warren.
Mantenimento della risposta anche dopo il trattamento
A differenza dei pazienti nello studio POETYK PSO-1, quelli con una risposta PASI 75 a 16 settimane in POETYK PSO-2 sono stati nuovamente randomizzati per continuare con deucravacitinib o passare al placebo. Progettata per valutare la durata della risposta, questa analisi ha mostrato un declino relativamente graduale nel controllo della malattia.
«Il tempo medio per la perdita di risposta è stato di 12 settimane -ha detto Warren- valido sia per la risposata PASI 75 che per il punteggio sPGA 0/1. Alla fine delle 52 settimane mantenevano la risposta PASI 75 il 31,3% dei pazienti che erano stati nuovamente randomizzati al placebo e l’80,4% di quelli che avevano continuato il trattamento attivo».
Nei dati di 52 settimane di questi due studi sono già stati esaminati diversi endpoint secondari e sono in arrivo ulteriori analisi. Finora il modello di risposta è stato simile per tutti gli endpoint. Riportandone uno come esempio, Warren ha affermato che la risposta sPGA 0/1 per la psoriasi del cuoio capelluto è stata raggiunta alla settimana 16 dal 70,3% nel gruppo deucravacitinib rispetto al 17,4% nel gruppo placebo.
Tra i partecipanti passati dal placebo a deucravacitinib dopo 16 settimane, alla settimana 28 la risposta del cuoio capelluto aveva raggiunto quella osservata nei soggetti che avevano iniziato da subito con deucravacitinib. La risposta è stata mantenuta fino a 52 settimane in entrambi i gruppi.
Negli studi a lungo termine non sono stati osservati nuovi problemi di sicurezza. Il farmaco è stato descritto come ben tollerato, senza che fossero riportate anomalie di laboratorio significative durante il trattamento a lungo termine. È stata rilevata una tendenza all’aumento del rischio di infezioni virali, come l’herpes zoster, rispetto ad apremilast, ma sinora si è trattato di casi lievi.
«A differenza di altri inibitori JAK meno specifici, deucravacitinib ha un sito di legame unico sulla Tyk2, il dominio regolatore della molecola. Questo lo rende più mirato e quindi più sicuro di altri JAK inibitor» ha commentato Mark Lebwohl, professore di dermatologia alla Icahn School of Medicine a Mount Sinai, New York City. «Dopo la ciclosporina, che ha molti effetti collaterali, deucravacitinib è la terapia orale più efficace che abbiamo per la psoriasi e una delle più sicure».
Bibliografia
Warren R et al. Deucravacitinib, an Oral, Selective Tyrosine Kinase 2 Inhibitor, in Moderate to Severe Plaque Psoriasis: 52-Week Efficacy Results From the Phase 3 POETYK PSO-1 and POETYK PSO-2 Trials. European Academy of Dermatology and Venereology: Abstract 2857. Presented September 30, 2021.