Sclerosi multipla: ublituximab, nuovo anticorpo monoclonale anti-CD20, è associato a un miglioramento significativo del punteggio MFSC (multiple sclerosis functional composite)
Presentati al 37° Congresso virtuale dell’European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (ECTRIMS), nuovi dati provenienti da due studi di fase 3 hanno rilevato che, nei pazienti con forme recidivanti di sclerosi multipla (SM), ublituximab – nuovo anticorpo monoclonale anti-CD20 – è associato a un miglioramento significativo del punteggio MFSC (multiple sclerosis functional composite), una misura della disabilità, rispetto a un farmaco di riferimento in uso, indicato nella stessa forma di malattia.
I risultati sono stati esposti da Lawrence Steinman, George A. Zimmermann Professor of Neurology and Neurological Sciences e professore di pediatria alla Stanford University, primo autore degli studi, e da Bruce Cree, dell’UCSF Weill Institute for Neurosciences di San Francisco.
Steinman ha inizialmente evidenziato i principali risultati degli studi di fase 3 ULTIMATE I e ULTIMATE II avevano mostrato una significativa riduzione del tasso di recidiva annualizzato (ARR) per un periodo di 96 settimane (22 mesi) con ublituximab rispetto a teriflunomide orale (agente che blocca la proliferazione delle cellule immunitarie), nonché riduzioni significative delle lesioni RM e miglioramenti nel numero di pazienti senza evidenza di attività della malattia (NEDA).
I dati di questi due studi sono attualmente utilizzati per supportare una recente domanda di approvazione alla Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti per ublituximab nel trattamento di pazienti con SM recidivante-remittente.
Difficoltose le misurazioni della disabilità basate sui variazioni dell’EDSS
Sebbene ublituximab sia stato associato a un aumento della percentuale di pazienti con un miglioramento confermato della disabilità a 12 e a 24 settimane rispetto a teriflunomide, non vi è stata alcuna differenza significativa tra i due gruppi nella progressione confermata della disabilità.
A tale proposito, Cree ha spiegato che le misure di miglioramento confermato della disabilità e di progressione confermata della disabilità utilizzate negli studi clinici sulla SM si basano sui cambiamenti nella Expanded Disability Status Scale (EDSS), sottolineato peraltro come questa scala rappresenti un punteggio impegnativo da usare, in quanto tipicamente cambia molto leggermente nel corso di un trial. Questa scala, inoltre, può anche essere variabile, ha aggiunto.
«Poiché il peggioramento confermato della disabilità – uno degli endpoint secondari – non è stato raggiunto, una delle critiche a questi studi potrebbe essere che non c’è stato un effetto di ublituximab» ha proseguito Cree. «Il peggioramento della disabilità, però, era raro in entrambi i bracci di trattamento, quindi sarebbe molto difficile, se non impossibile, dimostrare una differenza senza includere un numero molto maggiore di pazienti».
La valida alternativa offerta dal punteggio MSFC
Cree ha osservato che il punteggio MSFC rappresenta una misura alternativa e più sensibile della disabilità, che include tre diversi test:
- il test dei 9 pioli (9-hole peg test [9HPT]), che valuta la mobilità del braccio superiore;
- il test per la deambulazione dei 25 piedi (Timed 25 Foot Walk [T25EW]), che misura la capacità cronometrata di percorrere a passo veloce una distanza di 8 metri;
- il test di addizione seriale uditiva ritmata (Paced Auditory Serial Addition Task [PASAT]), una misura di attenzione selettiva e sostenuta ed elaborazione.
Il neurologo ha riportato risultati che mostrano che ublituximab ha migliorato significativamente il punteggio MFSC in ULTIMATE I del 76% e dell’89% in ULTIMATE II, rispetto a teriflunomide.
Più in dettaglio, in ULTIMATE 1, il punteggio MSFC è migliorato di 0,266 punti durante il trial di 96 settimane nel gruppo teriflunomide e di 0,469 punti nel gruppo ublituximab (P = 0,048); in ULTIMATE II, il punteggio MSFC è migliorato di 0,275 punti nel gruppo teriflunomide e di 0,521 punti nel gruppo ublituximab (P = 0,017).
Questi cambiamenti sono stati guidati da miglioramenti nel test dei 9 pioli e nel test di camminata per la deambuazione dei 25 piedi mentre non è stata rilevata alcuna differenza nel test PASAT.
Il valore aggiunto della glicoingegnerizzazione
Ublituximab ha la caratteristica di essere ingegnerizzato con glicole, al fine di aumentare l’affinità per tutte le varianti dei recettori FCGR3A – parte del cluster di molecole superficiali cellulari di differenziazione – dimostrando una maggiore attività di citotossicità mediata da cellule dipendente da anticorpi (ADCC) rispetto ad altri anticorpi monoclonali.
In confronto ad altri anticorpi anti-CD20 già in uso, Cree ha osservato che ublituximab è associato a un minor numero di reazioni all’infusione in modo da poter essere somministrato più rapidamente, nell’arco di appena 1 ora, rispetto alle diverse ore necessarie per altri farmaci analoghi.
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«Negli studi ULTIMATE l’unica reazione osservata con ublituximab durante l’infusione è stata un lieve aumento della temperatura e questo può essere minimizzato tramite un pretrattamento con paracetamolo. Molto rare sono anche le reazioni di tipo allergico con senso di prurito e lesioni cutanee da grattamento».
Cree ha affermato di attribuire queste prerogative di ublituximab alla sua glicoingegnerizzazione che, ha spiegato, «consente alle citochine rilasciate dalle cellule B di essere metabolizzate all’interno dei fagociti piuttosto che essere rilasciate nel flusso sanguigno».
Steinman L, et al. Ublituximab is associated with significant improvement in the multiple sclerosis functional composite (MSFC): results from the Phase 3 ULTIMATE I & II studies. ECTRIMS 2021. Abstract P932. Link