Sclerosi laterale amiotrofica (SLA): il farmaco antisenso sperimentale tofersen ha mancato l’endpoint primario in uno studio di fase III
Biogen ha riferito che il farmaco antisenso sperimentale tofersen ha mancato l’endpoint primario in uno studio di fase III di adulti con sclerosi laterale amiotrofica (SLA) e una mutazione SOD1 confermata. Tuttavia, i risultati top-line, presentati domenica al meeting annuale dell’American Neurological Association (ANA), hanno mostrato “tendenze favorevoli” per tofersen attraverso molteplici misure secondarie ed esplorative, tra cui la funzione motoria e respiratoria, così come la qualità della vita.
Lo studio VALOR, un trial a 28 settimane, ha arruolato 108 partecipanti, tra cui 60 che hanno soddisfatto i criteri dello studio per coloro che vanno rapidamente in progressione e che costituiscono la popolazione di analisi primaria. I soggetti sono stati randomizzati a ricevere tofersen, noto anche come BIIB067, o placebo. Novantacinque pazienti che hanno completato la sperimentazione hanno preso parte allo studio di estensione in aperto in corso.
L’endpoint primario di efficacia di VALOR ha valutato il cambiamento dal basale sul punteggio totale della Scala Rivista di Valutazione Funzionale della SLA (ALSFRS-R) alla settimana 28 nella popolazione a progressione più rapida. Lo studio ha mostrato una differenza non statisticamente significativa di 1,2 punti sulla scala ALSFRS-R. Nel gruppo di pazienti con malattia a progressione più lenta, la differenza era di 1,4 punti. Gli analisti di Guggenheim Partners hanno recentemente detto che un miglioramento di almeno 2 punti sarebbe considerato clinicamente significativo.
C’è un segnale clinico
Biogen ha reso note le prestazioni del farmaco su alcune misure secondarie chiave. La prima ha esaminato i livelli di proteina SOD1, un marcatore di impegno del bersaglio, nel liquido spinale cerebrale. L’azienda ha detto che le differenze osservate tra i gruppi tofersen e placebo erano del 38% e del 26% nelle popolazioni a progressione più rapida e più lenta, rispettivamente. Un altro endpoint chiave ha misurato il cambiamento nella catena leggera del neurofilamento nel plasma (NfL), un potenziale marcatore suggestivo di un rallentamento della degenerazione neuronale. L’azienda ha detto che in questo caso, le differenze tra i gruppi tofersen e placebo erano 67% e 48% nelle popolazioni a progressione più rapida e più lenta, rispettivamente.
“Nonostante il fatto che non ci sia stata alcuna nessuna differenza statisticamente significativa nell’endpoint primario, c’è un segnale clinico da non trascurare”, secondo il ricercatore principale Timothy Miller, che ha aggiunto che “l’attesa per nuove opzioni è stata lunga e difficile per la comunità SLA, e accogliamo con favore questo importante progresso della ricerca”.
Nella popolazione a progressione più rapida, Biogen ha anche detto che le tendenze hanno favorito tofersen sulle misure della funzione respiratoria, dove la differenza rispetto al placebo nella percentuale di capacità vitale lenta prevista era 7,9, e sulla forza muscolare, che è stata testata utilizzando un dinamometro portatile. L’azienda ha sottolineato “tendenze simili” viste sulle misure esplorative riferite dai pazienti di gravità della malattia, qualità della vita e fatica. Biogen ha notato che il tempo mediano alla morte e il tempo alla morte o alla ventilazione permanente non potevano essere stimati per le analisi di sopravvivenza a causa del basso numero di eventi nel periodo di 28 settimane.
La maggior parte degli effetti collaterali nei pazienti dello studio sono stati da lievi a moderati, tra cui mal di testa e mal di schiena. Tuttavia, eventi neurologici gravi sono stati riportati nel 4,8% dei pazienti che hanno ricevuto tofersen in VALOR e nella sua estensione in aperto, compresi due casi di mielite, mentre il 5,6% dei pazienti con tofersen ha abbandonato lo studio a causa di eventi avversi.
Programma di accesso allargato
L’azienda, che ha ricevuto il farmaco in licenza da Ionis Pharmaceuticals, e ha iniziato a offrire l’accesso compassionevoleal trattamento all’inizio di quest’anno per un sottoinsieme della popolazione SOD1-ALS con la malattia più rapidamente progressiva, ha detto che si sta impegnando con le autorità di regolatorie la comunità medica e altre parti interessate in tutto il mondo per determinare potenziali passi successivi. Alfred Sandrock, capo della R&S di Biogen, ha detto che “a seguito di discussioni con gli investigatori, i bioeticisti e dopo aver ascoltato la voce dei gruppi di difesa dei pazienti, amplieremo l’accesso precoce alfersen a tutti i pazienti idonei SOD1-ALS attraverso il nostro programma di accesso ampliato già stabilito”.