Artrite psoriasica: disponibili nuovi dati di efficacia del trattamento con upadacitinib in diverse manifestazioni di malattia
L’edizione annuale del congresso dell’American College of Rheumatology si è caratterizzata per una presentazione molto nutrita di dati provenienti da analisi post-hoc degli studi SELECT-PsA 1 e/o SELECT-PsA 2 sull’impiego di upadacitinib nell’artrite psoriasica (PsA) nelle sue diverse manifestazioni. Per ragioni di spazio, diamo risalto a 3 presentazioni, due delle quali hanno preso in considerazione il coinvolgimento entesico e quello assiale di malattia.
Informazioni sintetiche sugli studi SELECT-PsA 1 e SELECT-PsA 2
I due studi principali che hanno valutato upadacitinib nella PsA sono gli studi SELECT-PsA 1 e SELECT-PsA 2. Lo studio SELECT-PsA 1 ha valutato una popolazione di pazienti con PsA che non avevano risposto ai DMARDcs, ed è interessante perché ha messo a confronto, oltre che il farmaco in studio e placebo anche adalimumab, un farmaco biologico (anti-TNF) di provata efficacia nella PsA. Nello studio SELECT-PsA 2, il confronto tra upadacitinib e placebo è stato condotto in una popolazione di pazienti con risposta insoddisfacente o intolleranti ai farmaci biologici.
In ambo i casi, è stata documentata l’elevata efficacia di upadacitinib ad entrambi i dosaggi previsti dal protocollo dei trial (15 e 30 mg) e, quindi, per entrambe le tipologie di popolazione di pazienti con PsA considerate, il tutto con un profilo di safety favorevole e in assenza di nuovi segnali di farmacovigilanza rispetto a quanto già noto negli studi SELECT sull’artrite reumatoide.
Primo studio: impatto del miglioramento precoce del sintomo “dolore” sui patient reported outcome (PRO) (1)
Obiettivi dell’analisi ed elementi considerati nella valutazione
Il dolore rappresenta un tratto caratteristico dominante della PsA ed è stato identificato dal gruppo di lavoro GRAPPA-OMERACT come un dominio chiave di malattia. In particolare, il dolore articolare è stato identificato come il dominio più importante avente un impatto sulla qualità della vita legato allo stato di salute (HRQoL) nei pazienti con PsA, al punto da essere spesso considerato come il sintomo più fastidioso legato alla malattia.
L’obiettivo di questa analisi post-hoc dei dati dello studio SELECT-Psa 1, pertanto, è stato quello di valutare il raggiungimento e il mantenimento del miglioramento clinicamente significativo del sintomo “dolore”, nonchè la sua associazione con il miglioramento di altri PRO in pazienti dello studio SELECT-PsA 1 fino a 24 settimane di trattamento con upadacitinib vs. adalimumab e placebo.
Gli outcome considerati sono stati i seguenti:
– La proporzione di pazienti che ha raggiunto un miglioramento significativo del sintomo “dolore” a 24 settimane in ciascun braccio di trattamento
– La proporzione di pazienti che ha mantenuto un miglioramento significativo del sintomo “dolore” a 24 settimane tra quelli che avevano raggiunto questa condizione già alla quarta settimana di trattamento
– La proporzione di pazienti che ha sperimentato un miglioramento uguale o superiore alla differenza minima clinicamente importante (MCID) a 24 settimane relativamente ad alcuni PRO – HAQ-DI, FACIT-F, componente fisica (PCS) e mentale (MCS) del punteggio SF-36, Livelli Euro-QoL-5 Dimension-5 Levels (EQ-5D-5L), e alterazioni della produttività lavorativo e dello svolgimento attività (WPAI) – tra i pazienti che avevano raggiunto un miglioramento clinicamente significativo del sintomo “dolore” già a 4 settimane (pool di dati del braccio di trattamento upadacitinib e adalimumab)
Risultati principali
Dall’analisi dei dati è emerso che una proporzione significativamente più ampia di pazienti ha mostrato miglioramenti clinicamente significativi del sintomo “dolore” con upadacitinib 15 mg o 30 mg e adalimumab rispetto a placebo già a partire dalla seconda settimana di trattamento (p<0,05). Rispetto ad adalimumab, inoltre, una proporzione significativamente più ampia di pazienti ha raggiunto miglioramenti significativi del sintomo “dolore” con upadacitinib 15 mg a partire dalla 20esima settimana di trattamento, e con upadacitinib 30 mg a partire dalla quarta settimana (p ≤0,01).
I ricercatori hanno anche documentato il mantenimento del miglioramento significativo del sintomo “dolore” a 24 settimane in più dell’80% dei pazienti in terapia con upadacitinib e adalimumab che avevano già raggiunto l’obiettivo del miglioramento della sintomatologia dolorosa a 4 settimane.
Sempre considerando i pazienti che avevano mantenuto il miglioramento significativo del sintomo “dolore” a 24 settimane, è emerso che una proporzione significativamente più ampia di questi aveva riportato valori ≥ MCID per tutti i PRO considerati rispetto a quelli che non avevano raggiunto un miglioramento del sintomo “dolore” (p <0,0001).
Da ultimo, considerando tutti i pazienti trattati con upadacitinib/adalimumab che avevano raggiunto un miglioramento significativo del sintomo “dolore” già a 4 settimane, è stata rilevata una proporzione significativamente più elevata di pazienti che ha riportato miglioramenti ≥ MCID di alcuni PRO (EQ-5D-5L, HAQ-DI, SF-36 PCS e WPAI) a 24 settimane rispetto a quelli che non avevano centrato questo obiettivo (p <0,05).
Take home message
In conclusione, dai risultati di questa analisi post-hoc si desume che:
– Una proporzione più ampia di pazienti ha raggiunto un miglioramento significativo del sintomo “dolore” con upadacitinib e adalimumab vs. placebo già a partire dalla seconda settimana di trattamento
– Miglioramenti significativi del sintomo “dolore” alla quarta e alla 24esima settimana dall’inizio del trattamento sono risultati associati ad un maggior numero di pazienti che ha riferito miglioramenti ≥ MCID relativi a HRQoL a e tutti i PRO, rispettivamente, a 24 settimane
– Nel complesso, un miglioramento precoce significativo del sintomo “dolore” nei pazienti con PsA risulta essere strettamente legato a miglioramenti clinicamente rilevanti di altri outcome, compresi HRQoL e la funzione fisica
Secondo studio: efficacia di upadacitinib sul dominio “entesico” di malattia: analisi post-hoc dei dati in pool degli studi SELECT PsA 1 e 2 (2)
Obiettivi dell’analisi ed elementi considerati nella valutazione
Il raggiungimento del controllo o del miglioramento dell’entesite nei pazienti affetti da PsA rappresenta ancora oggi una sfida e una priorità per i pazienti e i reumatologi.
Upadacitinib si è già dimostrato efficace in un ampio spetto di manifestazioni di malattia, compresa l’entesite, nei pazienti con PsA attiva con risposta non soddisfacente a DMARD biologici e non (studi SELECT_PsA 1 e 2.
L’obiettivo di questa analisi dei dati in pool dei due trial sopra indicati è stato quello di caratterizzare ulteriormente l’efficacia della monosomministrazione giornaliera di upadacitinib 15 mg sull’entesite fino a 56 settimane, valutando la risoluzione del coinvolgimento entesico, il manteniimento di uno stato libero da entesite e la protezione dallo sviluppo di questa condizione.
I ricercatori hanno valutato la risoluzione dell’entesite come proporzione di pazienti che ha raggiunto un punteggio dell’indice LEI=0 e/o di progressione radiografica del danno (SPARCC=0) in ciascuno dei timepoint considerati in pazienti con LEI<0 o SPARCC>0 al basale. Inoltre, sono state determinate anche le variazioni dal basale dei due punteggi summenzionati per ciascuno dei timepoint previsti dai protocolli dei due trial.
Sono stati oggetto di valutazione a 56 settimane anche i siti entesici residui e il mantenimento di uno stato libero da entesite.
Da ultimo, è stata valutata la protezione dall’entesite come riscontro dei punteggi LEI/SPARCC=0 per ciascuno dei timepoint previsti nella popolazione inizialmente non colpita da entesite.
Risultati principali
L’analisi ha messo in pool i dati relativi a 639 pazienti trattati con upadacitinib 15 mg e a 635 pazienti trattati con placebo. Le caratteristiche cliniche dei pazienti con entesite al basale erano ben bilanciate e pressochè sovrapponibili tra i bracci di trattamento in studio.
Dall’analisi dei dati è emerso un miglioramento significativamente maggiore dei punteggi LEI e SPARCC (variazione rispetto al basale) nel gruppo di pazienti trattati con upadacitinib 15 mg vs. placebo in corrispondenza del primo timepoint previsto (12 settimane) e a 24 settimane (p<0,0001).
Non solo: tali risultati si sono non solo mantenuti ma anche rafforzati fino alla 56esima settimana.
A 56 settimane, i pazienti del gruppo placebo passati, per switch terapeutico, ad upadacitinib, hanno mostrato variazioni simili rispetto al basale dei punteggi LEI e SPARCC a quelli rilevati nei pazienti inizialmente randomizzati con il Jak inibitore.
Una proporzione più ampia di pazienti trattati con upadacitinib rispetto a quelli del gruppo placebo ha raggiunto la risoluzione completa dell’entesite (LEI o SPARCC=0; p<0,0001).
La risoluzione dell’entesite (LEI=0) si è mantenuta dopo la 24esima settimana (da placebo a upadacitinib= 41; upadacitinib= 202) e risultati simili sono stati osservati utilizzando il punteggio SPARCC=0 (tasso di mantenimento a 36 settimane= 81,4%; 78,2% a 56 settimane e 69,5% sia a 36 che a 56 settimane).
Considerando i pazienti con entesite residua a 24 settimane, è stato osservato che un numero inferiore di pazienti del gruppo upadacitinib ha sperimentato l’insorgenza di entesite in uno dei qualunque dei siti considerati rispetto al gruppo placebo.
Da ultimo, nei pazienti con LEI=0 al basale (n=486), il trattamento con upadacitinib 15 mg è ha mostrato anche una maggior protezione dallo sviluppo di entesite rispetto al gruppo placebo fino a 24 settimane [tra 12 e 24 settimane, la proporzione di pazienti con LEI=0 nel gruppo upadacitinib era in un range compreso tra l’84,7% e l’80,1%, mentre nel gruppo placebo questa era compresa tra il 76% e il 58,8% (p<0.05)].
Take home message
In conclusione:
– Nei pazienti con PsA attiva e risposta insoddisfacente a DMARD biologici o meno, il trattamento con upadacitinib 15 mg ha avuto un impatto robusto e duraturo sull’entesite, con tassi di risoluzione completa nel tempo, considerando diversi siti entesitici – il tutto con un tasso elevato di mantenimento dello stato libero da entesite, dopo risoluzione, a 24 settimane
– Il trattamento con il Jak inibitore ha avuto anche un impatto favorevole in termini di prevenzione dell’entesite fino a 56 settimane di follow-up in pazienti senza entesite al basale
Terzo studio: efficacia di upadacitinib in pazienti con artrite psoriasica a coinvolgimento assiale: analisi post-hoc dei dati in pool degli studio SELECT-PsA 1 e 2 (3)
Obiettivi dell’analisi ed elementi considerati nella valutazione
I pazienti con PsA e coinvolgimento assiale si caratterizzano per una più elevata attività di malattia e riduzioni di entità maggiore della qualità della vita. Ad oggi, però, mancano ancora dei criteri accettati per identificare il coinvolgimento assiale nella PsA.
L’obiettivo di questa analisi post-hoc è stato quello di valutare l’efficacia di upadacitinib sulla sintomatologia assiale definita in base ad una valutazione dei ricercatori e all’’impiego di criteri basati su PRO, utilizzando i dati in pool degli studi SELECT-PsA 1 (pazienti con risposta non insoddisfacente a trattamento pregresso con almeno un DMARDb) e SELECT-PsA 2 (pazienti con risposta insoddisfacente a trattamento pregresso con almeno un DMARDb).
Al basale, il coinvolgimento assiale in presenza di PsA era stato determinato mediante valutazione dei ricercatori sulla base della totalità delle informazioni cliniche raccolte – durata e caratteristiche del dolore lombare, età di insorgenza e referti di imaging precedenti).
Oltre alla valutazione dei ricercatori, in questa analisi post-hoc si sono utilizzati anche dei criteri sulla base di alcuni PRO considerati (indice BASDAI ≥4 e punteggio riportato alla seconda domanda ≥4 al basale) allo scopo di identificare quei pazienti che presentavano malattia attiva.
(NdR: la domanda 2 dell’indice BASDAI è formulata nel modo seguente: Come indicherebbe il grado di dolore che ha provato a livello del collo, della schiena e delle anche?).
L’efficacia del trattamento assegnato dalla randomizzazione sulla componente assiale è stata valutata, come da protocollo dei trial, alla 24esima settimana dall’inizio degli studi.
Risultati principali
In base alla sola valutazione dei ricercatori, il 31,3% (n=534/1.704) dei pazienti dello studio SELECT-PsA 1 e il 34,2% (n= 219/641) dei pazienti dello studio SELECT-PsA 2 sono stati considerati come pazienti con PsA a coinvolgimento assiale di malattia.
Dopo applicazione congiunta del processo di valutazione clinica fatto dai ricercatori e dei criteri basati sui PRO, il 23,1% (n=393/1.704) dei pazienti dello studio SELECT-PsA 1, o il 73,6% (n=393/534) di quelli definiti utilizzando la sola valutazione fatta dai ricercatori, e il 27,5% (n=176/641) dei pazienti dello studio SELECT-PsA 2, o l’80,4% (n= 176/219) di quelli definiti utilizzando la sola valutazione fatta dai ricercatori, soddisfacevano i criteri combinati suggestivi di malattia a coinvolgimento assiale.
Analizzando l’effetto del trattamento sull’indice BASDAI nei pazienti con PsA a coinvolgimento assiale nei modi sopra indicati, è emerso che upadacitinib ha mostrato risposte di entità significativamente maggiore rispetto al placebo a 24 settimane, e risposte numericamente di entità maggiore rispetto ad adalimumab sia a 24 che a 56. Ciò è stato verificato sia per il punteggio complessivo BASDAI che per quello relativo al BASDAI modificato [Ndr: esclusione della domanda 3 del questionario= Come indicherebbe il grado di dolore che ha provato a livello delle altre articolazioni (escluse il collo, la schiena e le anche?)], e la risposta si è mantenuta nel tempo.
Non solo: una proporzione significativamente più ampia di pazienti trattati con upadacitinib vs. placebo a 24 settimane, e una proporzione numericamente più ampia di pazienti trattati con upadacitinib vs. adalimumab a 24 e a 56 settimane, ha soddisfatto la risposta BASDAI50; tale risposta, anche in questo caso, si è mantenuta nel tempo.
Un pattern simile di risposta è stato osservato per quanto riguarda la risposta ASDAS (espressa come variazione rispetto al basale di questo punteggio a 24 e a 56 settimane.
Per quanto riguarda il raggiungimento delle soglie ASDAS per definire il raggiungimento dello stato di remissione (ASDAS ID), di ridotta attività di malattia (ASDAS LDA), di miglioramento di entità maggiore (ASDAS MI) e di miglioramento clinicamente importante (ASDAS CII), dai dati dello studio SELECT-PsA 1 è emerso che una proporzione significativamente più ampia di pazienti trattati con upadacitinib vs. placebo a 24 settimane, e una proporzione numericamente più ampia di pazienti trattati con upadacitinib vs. adalimumab a 24 e a 56 settimane ha soddisfatto gli outcome in questione, con il mantenimento della risposta fino a 56 settimane.
Da ultimo, nello studio SELECT-PsA 2 si sono avuti risultati simili a SELECT-PsA 1, con una proporzione significativamente più ampia di pazienti trattati con upadacitinib vs. placebo che ha raggiunto le soglie ASDAS sopra indicate a 24 settimane, insieme al mantenimento della risposta fino a 56.
Take home message
In conclusione
– I pazienti con PsA assiale attiva, definita sia mediante valutazione clinica dei ricercatori che a criteri basati su alcuni PRO, hanno dimostrato risposte cliniche statisticamente maggiori, relativamente alla sintomatologia assiale, con upadacitinib 15 mg vs. placebo nei trial SELECT-PsA, e risposte numericamente di entità maggiore rispetto ad adalimumab a 24 settimane nello studio SELECT-PsA 1
– Le risposta cliniche sono risultate sovrapponibili sia per quanto riguarda le popolazioni di pazienti considerate nei due trial (non responder o responder a trattamento pregresso con un DMARDb), sia per gli endpoint presi in considerazione (BASDAI, BASDAI domanda 2 BASDAI sul dolore lombare, ASDAS). Queste si sono mantenute nel lungo termine (56 settimane), con risposte numericamente di entità maggiore per upadacitinib vs. adalimunab
– I risultati di questa analisi post-hoc che ha utilizzato criteri basati su alcuni PRO sono sovrapponibili con i dati pregressi di efficacia di upadacitinib nei pazienti con Psa, il cui coinvolgimento assiale di malattia era stato definito solo in base alla valutazione clinica dei ricercatori.
Riassumendo
Upadacitinib, già approvato nel trattamento della PsA (oltre che dell’artrite reumatoide e della spondilite anchilosante) si conferma in queste analisi degli studi registrativi SELECT-PsA 1 e 2 come un trattamento efficace e sicuro in tutte le manifestazioni della malattia psoriasica, configurandosi, a pieno diritto, come un’opzione terapeutica più che valida nei pazienti con PsA con risposta insoddisfacente ad un DMARD biologico o meno.
Bibliografia
1. Bessette L et al. Impact of Early Pain Improvement on Patient-Reported Outcomes in Patients with Psoriatic Arthritis: Results from a Phase 3 Trial. ACR 2021; Abs. 0234
2. Baraliakos X et al. Efficacy of Upadacitinib on Psoriatic Arthritis with Axial Involvement Defined by Investigator Assessment and PRO-Based Criteria: Results from Two Phase 3 Studies. ACR 2021; Abs. 1945
3. Cantini F et al. Upadacitinib Effects on Entheseal Domain in Psoriatic Arthritis Patients – a Pooled “post-hoc” Analysis from two Phase III Studies (Select PsA 1 and 2). ACR 2021; Poster 1060215