La ricerca sulla malattia di Alzheimer si sta spostando dalla placca amiloide e dalla proteina tau alla neuroinfiammazione e ai cambiamenti della materia bianca
La ricerca sulla malattia di Alzheimer si sta spostando dalla placca amiloide e dalla proteina tau alla neuroinfiammazione, ai cambiamenti della materia bianca e alla resistenza all’insulina. Le ragioni includono i fallimenti nella terapia dell’amiloide e della tau e nuove scoperte che stanno aiutando a scoprire l’ampiezza della patologia nell’insorgenza e nella progressione di questa condizione neurodegenerativa.
Per esempio, l’Università di Pittsburgh, School of Medicine ha dimostrato nell’agosto 2021 che l’infiammazione nel cervello guida la progressione della malattia di Alzheimer dal suo inizio. I dati stanno trovando la loro strada in un numero crescente di programmi di ricerca sponsorizzati dalle aziende, “guidati da alcune aziende benestanti e venture capitalist”, ha dichiarato alla testata on line BioSpace il dottor R.J. Tesi, CEO, presidente e CMO in carica di INmune Bio.
La malattia di Alzheimer è stata a lungo associata alla materia grigia del cervello. Ora, molteplici rapporti di ricerca indicano che le anomalie della materia bianca – e quindi l’integrità assonale e la segnalazione neuronale – sono anche componenti importanti della malattia. “I tratti di materia bianca sono superstrade di fibre assonali che collegano le parti del cervello che devono lavorare come un’unità”, ha detto Tesi. “Si scopre che la materia bianca si ammala prima. Imeka, una società canadese di neuroimaging che combina l’imaging di diffusione e l’IA per mappare l’integrità della materia bianca, può quantificarla e seguire la progressione della malattia o i cambiamenti terapeutici in modo non invasivo con ciò che chiama una biopsia virtuale”.
Sta venendo alla ribalta anche la ricerca sulla correlazione tra resistenza all’insulina e malattia di Alzheimer. “Pensateci. La fonte primaria di carburante del cervello è il glucosio, quindi la resistenza all’insulina potrebbe compromettere la capacità del cervello di lavorare. Prendere di mira la resistenza all’insulina può essere una strategia valida per migliorare la cognizione”. Infatti, il morbo di Alzheimer e il diabete mellito di tipo 2 sono entrambi caratterizzati da degradazione neuronale, stress ossidativo e infiammazione. Tesi ha suggerito che inibitori del GLP-1, che Novo Nordisk sta studiando per trattare l’obesità, possono essere terapie utili.
Inoltre, “un certo numero di aziende sono interessate al ruolo delle disfunzioni lisosomiali e mitocondriali”, così come le anomalie lipidiche nell’insorgenza e nella progressione della malattia di Alzheimer. “C’è un sacco di ricerca nuova e innovativa in corso ora”, ha detto Tesi.
Le terapie anti-amiloidi sono state un primo passo per affrontare la malattia di Alzheimer, ma non saranno la soluzione definitiva. “Le terapie anti-amiloide non sono così potenti”, ha detto Tesi. “Rallentano il tasso di declino dal 20 al 30%. Quindi, i pazienti che prendono queste terapie sono ancora in declino, ma non così velocemente. Rallentare semplicemente il declino è un obiettivo limitato”. L’obiettivo dell’industria dovrebbe essere quello di fermare la progressione.
La scoperta di biomarcatori per la salute del cervello è un enorme catalizzatore per l’innovazione. Fino a tempi relativamente recenti, non erano disponibili. “La malattia di Alzheimer”, ha sottolineato Tesi, “non è assolutamente la stessa per ogni persona”.
La disponibilità di biomarcatori significa che le prove che potrebbero aver fallito con un approccio “per tutti” ora hanno l’opportunità di abbinare i partecipanti a una terapia, e quindi migliorare le possibilità di risultati favorevoli. In INmune, che usa i biomarcatori, “ci aspettiamo – nel migliore dei casi – che solo la metà dei pazienti sia idonea alla nostra terapia. L’obiettivo è quello di aiutare le persone che puoi aiutare, poi espandere quel cerchio per includere i pazienti che non hai ancora incluso nei tuoi studi.
“I biomarcatori che usiamo non dovrebbero ancora essere un surrogato dell’efficacia”, ha ammonito. “Per ottenere l’approvazione di XPro, usiamo ancora “l’effetto sulla cognizione” come endpoint primario. Usiamo i biomarcatori per arricchire specifiche popolazioni di pazienti. Questo approccio è nuovo oggi, ma in tre anni, tutti lo faranno nello sviluppo di farmaci per il SNC”.
Gli sviluppatori di farmaci sembrano ottenere una certa assistenza grazie ai cambiamenti della Food and Drug Administration degli Stati Uniti. Poiché la scienza dietro la malattia di Alzheimer è meglio compresa, la FDA sta cominciando a sostenere più innovazione e ad accettare i dati relativi ai biomarcatori come punti di dati validi. Sta anche accettando più rischi per le malattie intrattabili. La controversa approvazione di aducanumab di Biogen – il primo farmaco approvato per l’Alzheimer in 18 anni – è un primo esempio. Questo è simile all’approccio che la divisione di oncologia ha usato per anni, ha sottolineato Tesi.
Nello sviluppo di XPRO1595, che affronta l’infiammazione cronica prendendo di mira il fattore di necrosi tumorale solubile, INmune “ha preso la decisione consapevole di creare una strategia di sviluppo del farmaco simile all’oncologia”, ha detto Tesi. Ciò significava l’adozione di un processo graduale diretto dai biomarcatori che avanza a un ritmo costante”. Il farmaco è in Fase I di studi clinici.
Usando un’analogia con il baseball, “non stiamo cercando di fare dei fuoricampo. Stiamo cercando di colpire una serie di singoli. Abbiamo colpito il primo singolo – Xpro diminuisce la neuroinfiammazione. Ora dobbiamo colpire il secondo singolo e dimostrare che se si controlla la neuroinfiammazione, si fa una differenza nella cognizione. Dobbiamo dimostrarlo in uno studio cieco e randomizzato.
Un trial di fase II inizia ad arruolare partecipanti questo trimestre. I piani prevedono l’arruolamento di 200 pazienti, due terzi dei quali riceveranno XPro. L’endpoint sarà il miglioramento cognitivo misurato dalla valutazione Early AD/MCI Alzheimer’s Cognitive Composite (EMACC).