Artrite reumatoide: rituximab efficace anche a dosi ultra-ridotte secondo i risultati della fase di estensione di uno studio clinico (REDO)
I risultati della fase di estensione di uno studio clinico (REDO), presentati nel corso del congresso annuale ACR, hanno dimostrato la capacità di dosi ridotte di rituximab, di tenere sotto controllo a lungo (fino ad un massimo di 4 anni) l’attività di malattia nella maggior parte dei pazienti trattati per artrite reumatoide (AR). Solo in pochi casi è stato necessario effettuare uno switch terapeutico ad altro farmaco biologico o a trattamento con glucocorticoidi per mantenere il controllo dell’attività di malattia.
Razionale dello studio
Ancora oggi vi sono dati contrastanti sulla dose ottimale di rituximab (RTX) da utilizzare per il trattamento dell’AR. Ciò ricordano gli autori dello studio, dipende dal fatto che RTX era stato originariamente sviluppato per un’altra indicazione (linfoma), per cui non sono stati condotti studi di ricerca dose estesi per l’indicazione al trattamento dell’AR.
“Ad oggi – spiegano – RTX è registrato per il trattamento dell’AR al dosaggio di 2.000 mg per 6 mesi, mentre in studi precedenti è stata dimostrata la simil efficacia di un solo altro dosaggio di questo farmaco – 1.000 mg per 6 mesi”.
L’osservazione, proveniente da alcune casistiche e da un piccolo studio, di livelli di efficacia di RTX a dosaggi ancora più bassi ha suggerito la messa a punto di un trial randomizzato, lo studio REDO, che ha messo a confronto il dosaggio di 1.000 mg con il dosaggio di 500 mg o 200 mg di RTX somministrati per 6 mesi.
I risultati di questo trial hanno mostrato risultati paragonabili con riferimento al controllo della malattia, anche se lo studio non è stato in grado di dimostrare, a livello statistico, la pari efficacia delle dosi più basse di RTX rispetto alla dose più elevata. Inoltre, permanevano alcuni dubbi sulla perdita di efficacia del farmaco nel tempo alle dosi più basse.
E’ stato condotto, allora, uno studio di estensione per corroborare e confermare i risultati del trial originario.
Disegno dello studio di estensione
Centodiciotto pazienti dei 142 partecipanti iniziali allo studio REDO hanno accettato di entrare nella fase di estensione dello studio, che prevedeva un follow-up fino alla durata massima di 4 anni (mediana= 3,2 anni).
Le decisioni di trattamento, in questa fase di estensione, erano a discrezione del reumatologo e del paziente. Sette partecipanti a questa fase sono passati a trattamento con un altro DMARDb o con un DMARDts e successivamente esclusi dalla valutazione finale dell’attività di malattia.
La dose finale di RTX per infusione è stata pari a 200 mg per 37 pazienti, 500 mg per 47 e 1.000 mg per 34 pazienti (dose mediana= 978 mg).
I ricercatori hanno raccolto i dati relativi all’attività di malattia di questi pazienti fino al mese di aprile dell’anno in corso, misurata in base al punteggio DAS-28, ai livelli di CRP e all’impiego di farmaci per l’AR – DMARb, DMARDts, DMARDcs e glucocorticoidi (GC).
L’outcome primario dello studio era rappresentato dall’attività di malattia; tra gli outcome secondari considerati, invece, vi erano la persistenza in terapia con RTX, i dosaggi e gli intervalli di somministrazione utilizzati, come pure l’impiego di altri farmaci per l’AR.
Risultati principali
Dall’analisi dei dati è emerso che l’attività di malattia per entrambi i dosaggi ridotti di RTX utilizzati nello studio REDO era non inferiore a quella rilevata nel gruppo trattato con RTX 1.000 mg.
Durante il follow-up, il punteggio medio DAS28-CRP di attività di malattia è risultato pari a 2,2 (IC95%= 2-2,4) nel gruppo di pazienti trattato con RTX 1.000 mg rispetto a 2,2 (IC95%= 2,1-2,4) nel gruppo trattato con RTX 500 mg e a 2,3 (IC95%= 2,2-2,5) nel gruppo trattato con RTX 200 mg.
All’analisi per dose di RTX ricevuta, è emerso che le dosi più basse erano significativamente associate con un punteggio DAS28-CRP più elevato – 0,15 punti (IC95%= 0,04-0,26) sopra per il dosaggio di RTX 1.000 mg. Il limite superiore delle dosi rilevanti era al di sotto del margine di non-inferiorità pre-specificato, escludendo un effetto rilevante della dose sull’attività di malattia.
La mediana dell’intervallo finale tra le infusioni è stata pari a 6 mesi (IC95%= 5,7-6,5) nel gruppo 200 mg, 6,2 mesi (IC95%= 6-7,4) nel gruppo 500 mg e 6,4 mesi (IC95%= 6-9,6) nel gruppo 1.000 mg.
La necessità di ricorrere a trattamento con GC, condizione tipicamente associata con la manifestazione di recidive di malattia dei pazienti, è stata contenuta: 0,38 iniezioni di steroidi per paziente-anno e 0,05 nuovi trattamenti o incrementi del dosaggio di steroidi orali per paziente-anno.
Le implicazioni dello studio
In sintesi, i risultati della fase di estensione dello studio REDO hanno mostrato che la gran parte dei pazienti del trial che era trattata con RTX a dosi molto ridotte ha mantenuto il trattamento in essere agli stessi dosaggi (in alcuni casi fino a 4 anni), come pure una ridotta attività di malattia.
Inoltre, l’attività di malattia osservata in questi pazienti non ha mostrato differenze rilevanti tra i vari dosaggio impiegati e in pochissimi casi è stato necessario ricorrere allo switch terapeutico da RTX a dosi ridotte ad altro DMARD o GC.
Nel commentare i risultati, i ricercatori hanno sottolineato come “…RTX a dosi ridotte sia efficace in molti pazienti che già avevano risposto bene a dosaggi più elevati del farmaco. I benefici sono significativi: è stato dimostrato nel trial originario che l’impiego di dosi molto ridotte di RTX comportano un numero inferiore di infezioni rispetto alla dose standard di 1.000 mg, un aspetto particolarmente rilevante alla luce dell’attuale pandemia di Covid-19”.
Non solo: “Un altro beneficio accertato derivante dall’impiego di dosi ridotte di RTX – continuano gli autori dello studio – riguarda la durata dell’infusione: questa prende normalmente alcune ore; con le dosi ridotte, il tempo dell’infusione può essere accorciato. Da ultimo, ci sono considerazioni costo-efficacia derivanti dall’impiego di questi dosaggi di RTX, per cui il risultato netto è che i pazienti sottoposti a trattamento con dosi ridotte di questo farmaco possono attendersi meno infezioni come effetto collaterale, tempi di infusione più brevi e costi inferiori del trattamento”.
“Nel frattempo – concludono – In attesa di ulteriori conferme di quanto osservato – si sta studiando la possibilità di ricorrere alla somministrazione sottocute di dosi ridotte di RTX. Ciò è plausibile perché, con 200 mg, il volume dell’iniezione che dovrebbe essere necessario dovrebbe essere più piccolo di quello attualmente utilizzato in pratica”.
Bibliografia
Den Broeder N et al. Long-term Effectiveness of Ultra-Low Doses of Rituximab in Rheumatoid Arthritis. ACR 2021; Abs. 1443