MK-0616, l’inibitore orale PCSK9 di MSD, è sicuro ed efficace nel ridurre i livelli di colesterolo secondo nuovi studi scientifici
MSD potrebbe essere riuscita dove altri hanno fallito: lo sviluppo di un inibitore PCSK9 attivo per via orale. Due studi svelati alle sessioni scientifiche dell’American Heart Association (AHA) indicano che MK-0616, l’inibitore orale di PCSK9 sviluppato da MSD, è sicuro ed efficace nel ridurre i livelli di colesterolo.
I risultati hanno posto le basi per una sfida ad altri farmaci della classe, tra cui Repatha (evolocumab) di Amgen, Praluent (alirocumab) di Sanofi e Regeneron Pharmaceuticals e Leqvio (inclisiran) di Novartis, tutti attualmente disponibili solo per via parenterale.
“Questo è il primo rapporto che testimonia l’assorbimento orale di un peptide ciclico sintetizzato come MK-0616 “, ha osservato l’autore principale Douglas Johns, direttore clinico di medicina traslazionale/farmacologia clinica presso i Merck Research Laboratories, aggiungendo “siamo lieti che il farmaco sia stato costantemente assorbito e concentrato nel sangue dei pazienti, e che abbia ridotto i livelli di colesterolo così efficacemente.”
I peptidi ciclici tendono ad essere estremamente resistenti al processo di digestione, rendendoli interessanti per gli scienziati che lavorano su nuovi farmaci orali.
Il primo studio ha incluso 60 maschi sani randomizzati a ricevere dosi singole di MK-0616, da 10 mg a 300 mg, o placebo. Lo studio aveva un disegno cross-over in cui alcuni partecipanti hanno ricevuto MK-0616 durante un periodo, poi sono passati al placebo durante un altro. In ogni periodo, il 75% dei partecipanti ha ricevuto MK-0616 e il 25% un placebo. I ricercatori hanno riferito che MK-0616 ha ridotto i livelli di PCSK9 di oltre il 90% dal basale, indipendentemente dalla dose.
Il secondo studio ha reclutato 40 soggetti maschi e femmine che avevano già assunto statine per almeno tre mesi per controllare i loro livelli di colesterolo. In questo studio, al 75% dei partecipanti è stato somministrato MK-0616 una volta al giorno a una dose di 10 mg o 20 mg, mentre il 25% ha ricevuto il placebo, entrambi in aggiunta alla loro attuale terapia con statine. I risultati hanno mostrato che MK-0616 ha abbassato il colesterolo nel sangue di circa il 65% dal basale dopo 14 giorni, contro una riduzione inferiore al 5% rispetto al basale vista con il placebo.
Gli inibitori PCSK funzionano bloccando una proteina epatica che aiuta a distruggere i recettori LDL-C sulla superficie delle cellule. Questi recettori sono responsabili della rimozione del colesterolo dal flusso sanguigno. Quindi, più recettori attivi significa meno colesterolo cattivo in circolo.
Praluent di Sanofi e Regeneron e Repatha di Amgen sono stati i primi ad assicurarsi le approvazioni qui, segnando i primi grandi farmaci per il colesterolo dal Lipitor. Gli analisti avevano previsto vendite megablockbuster, ma i Payors di tutto il mondo hanno fatto tutto il possibile per mantenere i pazienti sulle statine generiche a buon mercato. Questo ha portato a tagli di prezzo di questi farmaci, e nel 2019, Sanofi ha tagliato la sua divisione cardio.
Nel secondo trimestre del 2021, Amgen ha annunciato che le vendite di Repatha sono aumentate del 43% rispetto all’anno precedente, grazie a una crescita del volume del 49%. Le vendite sono state di 286 milioni di dollari per il trimestre. Regeneron ha riportato vendite di Praluent per il secondo trimestre del 2021 di 99,4 milioni di dollari.
Nel 2019, Novartis ha sborsato 9,7 miliardi di dollari per inclisiran, il farmaco anti PCSK9 di The Medicine Company. L’azienda ha rilasciato più dati post-hoc questa settimana all’AHA nella speranza di ottenere il via libera dell’Fda (l’Ema lo ha già approvato). Novartis sostiene che inclisiran (che viene iniettato due volte all’anno) sia un’opzione più pratica di Repatha e Praluent, che richiedono un dosaggio ogni due settimane o mensile, rispettivamente.
L’assorbimento gastrointestinale di MK-0616 è stato migliorato con l’uso di potenziatori di permeazione. Quando i ricercatori hanno esaminato diverse formulazioni contenenti una dose inferiore di un potenziatore di permeazione, hanno ottenuto un abbassamento delle LDL quasi identico, ha detto Johns. Quando i ricercatori hanno somministrato un pasto prima del dosaggio, questo ha causato un’attenuazione dell’assorbimento e una risposta submassimale di abbassamento delle LDL, ha detto.
“Se questo agente proseguirà lo sviluppo clinico, cosa che prevediamo, ulteriori studi clinici più grandi sono necessari per confermarne la sicurezza e l’efficacia “, ha detto Johns durante una conferenza stampa.
Johns ha detto che i piani sono in corso per la prossima fase di sviluppo clinico di studi di fase 2 per il 2022 e il resto del programma di sviluppo “sarà comunicato a tempo debito”.
Discutendo i risultati, Anne Carol Goldberg, professore di medicina alla Washington University School of Medicine, St. Louis, Missouri, ha fatto eco alla necessità di dati di efficacia e sicurezza in un maggior numero di pazienti e in popolazioni più diverse. “C’è una barra alta per le terapie che sono add-on alle statine in termini di costo-efficacia; tuttavia, questo è un obiettivo noto”, ha detto Goldberg.
Goldberg ha notato diversi possibili vantaggi di un inibitore PCSK9 orale, tra cui un uso più facile, soprattutto per i pazienti che sono contrari alle iniezioni; potrebbe richiedere una produzione diversa e avere meno bisogno di condizioni speciali di spedizione e conservazione; e potrebbe consentire un trattamento anticipato degli individui a rischio.
“Sembra davvero promettente. Riuscirà a superare lo sviluppo clinico? Funziona? È sicuro? Diminuisce il rischio cardiovascolare? Quanto costa? È conveniente? Queste sono le domande rimanenti”, ha detto Goldberg.