Spondilite anchilosante: il trattamento con upadacitinib mantiene un’efficacia sostenuta fino a 2 anni secondo nuovi studi
Il trattamento con upadacitinib mantiene un’efficacia sostenuta fino a 2 anni, in assenza di nuovi segnali di safety. Inoltre, il miglioramento significativo del dolore lombare associato in questi pazienti è risultato associato con un miglioramento consistente e clinicamente significativo di altri outcome riferiti dai pazienti (PRO) e al raggiungimento di misure importanti di attività di malattia.
Sono queste le conclusioni rilevanti di due analisi dello studio AXIS-1 che ha valutato l’impiego di upadacitinib nel trattamento di pazienti con spondilite anchilosante (SA) con risposta non soddisfacente al trattamento con FANS e naive a trattamento con farmaci biologici, presentate nel corso del recente congresso dell’American College of Rheumatology (ACR).
Ecco di seguito una breve disamina dei due studi presentati al Congresso.
Informazioni sullo studio SELECT-AXIS 1
Lo studio SELECT-AXIS 1 è un trial randomizzato e controllato vs. placebo, di fase 2/3, che ha reclutato 187 pazienti adulti con SA, definita in base al punteggio BASDAI di attività di malattia e al punteggio di valutazione dal parte del paziente del dolore lombare, di entità pari o superiore a 4 in entrambi i casi. I pazienti in questione avevano sperimentato una risposta insoddisfacente ad almeno 2 FANS (o con intolleranza/ controindicazione a questi ultimi), ed erano naive al trattamento con DMARb e Jak inibitori. L’endpoint primario era rappresentato dalla risposta ASAS40 a 14 settimane e i risultati hanno documentato il soddisfacimento di questo obiettivo in più della metà (52%) dei pazienti trattati con l’inibitore di Jak 1 (al dosaggio di 15 mg) rispetto al 26% dei pazienti del gruppo placebo. A questa fase è seguita una fase di estensione in aperto, della durata di 90 settimane.
Primo studio: analisi di efficacia e sicurezza a 2 anni
Obiettivi e outcome considerati
L’obiettivo di questa analisi è stato quello di valutare l’efficacia e la sicurezza del trattamento con upadacitinib nei pazienti con SA attiva reclutati nello studio SELECT-AXIS 1.
Per comprendere appieno il significato di questa analisi, bisogna ricordare che il trial SELECT-AXIS 1 prevedeva che, a 14 settimane, i pazienti trattati con placebo passassero a trattamento giornaliero in aperto con upadacitinib, mentre quelli originariamente randomizzati a trattamento con questo farmaco continuassero il trattamento con il Jak inibitore.
Pertanto, in questa analisi, sono stati combinati i dati dei due bracci di trattamento (upadacitinib e placebo) sulla base dell’esposizione cumulativa a upadacitinib.
Gli outcome di efficacia considerati a 2 anni sono stati i seguenti:
– Risposte ASAS20/40
– Remissione parziale ASAS (PR)
– Malattia inattiva (ASDAS<1,3)
– Ridotta attività di malattia (LDA) (ASDAS<2,1)
– Punteggio BASFI
– Lombalgia
– Variazioni, alla valutazione mediante imaging dal basale a 2 anni, di:
o Punteggio SPARCC MRI relativo al rachide e punteggio relativo ad articolazione sacro-iliaca
o Punteggio mSASSS di progressione radiografica del danno
Accanto alla valutazione di efficacia vi era una valutazione di safety, con la registrazione degli eventi avversi emersi a seguito del trattamento in essere.
Dati di efficacia
Su 187 pazienti inizialmente randomizzati all’inizio del trial, 144 (77%) ha completato i 2 anni di follow-up (71 in trattamento ininterrotto con upadacitinib, 73 con il Jak inibitore previo passaggio da trattamento con placebo in concomitanza con la 14esima settimana dello studio originario.
Dall’analisi dei dati è emerso che, nei pazienti che hanno continuato il trattamento con upadacitinib, sono state preservate le risposte ASAS40, ASASPR, ASDAS ID e ASDAS LDA osservate alla fine della prima fase del trial. Questo trend è stato raggiunto e mantenuto nel tempo anche nei pazienti che erano passati a trattamento con il Jak inibitore da placebo a seguito di switch terapeutico.
Anche le proporzioni di pazienti che hanno raggiunto le risposte BASDAI50 si sono mantenute nel corso dello studio: i risultati a 2 anni hanno mostrato il raggiungimento di queste risposte nell’88,7% dei pazienti sottoposti a trattamento ininterrotto con upadacitinib e nell’84,5% di quelli passati a trattamento con Jak inibitore da placebo per switch terapeutico.
Passando all’indice BASFI e al dolore lombare, è stato osservato un miglioramento consistente e sostenuto di questi 2 parametri (espresso sotto forma di variazioni medie dal basale a 2 anni) sia nel gruppo trattato ininterrottamente con upadacitinib che in quello passato a trattamento con il Jak inibitore da placebo.
Il trend osservato per gli indici clinimetrici sopra osservati è stato confermato anche per quelli di imaging (punteggio SPARCC MRI relativo al rachide, punteggio relativo all’ articolazione sacro-iliaca e punteggio mSASSS di progressione radiografica del danno.
Ad esempio, relativamente a quest’ultimo, è stata documentata una variazione media (IC95%) dal basale a 2 anni del punteggio mSASSS pari a 0,68 (0,27-1,09) nei pazienti in toto, a 0,59 (0,05-1,12) nel gruppo sottoposto a trattamento ininterrotto con upadacitinib e a 0,78 (0,15-1,4) nel gruppo passato da trattamento con placebo a upadacitinib. I pazienti che mostravano la progressione maggiore del danno radiografico (espressa mediante mSASSS) erano, in prevalenza, di sesso maschile, con positività all’antigene HLA-B27 e con un incremento iniziale del danno ed innalzamento dei livelli di CRP.
Dati di safety
Per quanto riguarda la sicurezza del trattamento, non sono emersi nuovi segnali di safety rispetto al profilo di eventi avversi già noto a seguito dell’impiego del farmaco. Le infezioni hanno rappresentato l’evento avverso (AE) di più frequente riscontro. Oltre a queste (prevalentemente non gravi e rappresentate da quelle da herpes zoster), sono stati registrati episodi singoli di tubercolosi attiva, di eventi cardiovascolari maggiori (MACE), di linfoma, di neoplasie della pelle diverse dai melanomi, di disfunzione renale o di perforazioni gastrointestinali.
Secondo studio: relazione tra miglioramento dolore e PRO con attività di malattia
Obiettivi e outcome considerati
In questa analisi post-hoc dei dati dello studio SELECT AXIS 1 si è valutato il raggiungimento di un miglioramento clinicamente significativo del dolore lombare ed è stata esaminata la relazione tra il miglioramento della lombalgia con l’attività di malattia e con alcuni PRO (funzionamento fisico, fatigue, sonno, produttività al lavoro).
Il miglioramento clinicamente significativo del dolore lombare era definito dal raggiungimento di un punteggio ridotto di almeno 2 punti rispetto al punteggio iniziale e da un punteggio <4/10 relativamente al “Patient’s Assessment of Total Back Pain”, riportato su una scala numerica graduata da 0 a 10.
Gli outome considerati, invece, sono stati i seguenti:
– Percentuale di pazienti che ha raggiunto un miglioramento significativo della lombalgia ad un anno
– Percentuale di pazienti che ha preservato a 14 settimane il miglioramento della lombalgia osservato dopo un mese
– Percentuale di pazienti in toto (gruppo upadacitinib e placebo) che, a 14 settimane, ha raggiunto gli outcome di attività di malattia prefissati e ha riportato valori uguali o superiori alla minima differenza clinicamente rilevante (MCID) in alcuni PRO in funzione del miglioramento significativo della lombalgia.
Risultati principali
Dall’analisi dei dati è emerso che una proporzione significativamente più elevata di pazienti con SA ha raggiunto miglioramenti clinicamente significativi del dolore lombare con upadacitinib vs. placebo a partire dalla seconda settimana di trattamento (p<0,001).à
I miglioramenti del dolore lombare si sono accentuati nel gruppo trattato con upadacitinib 15 mg dalla 14esima alla 52esima settimana, con un 70,7% di pazienti che ha sperimentato il soddisfacimento di questo obiettivo ad un anno.
Considerando i pazienti che hanno sperimentato un miglioramento del dolore lombare dopo un mese, il 92,9% dei pazienti trattati con upadacitinib 15 mg vs. 54,5% dei pazienti del gruppo placebo ha mantenuto questa risposta a 14 settimane (p<0,05).
Una proporzione significativamente più ampia di pazienti che ha raggiunto un miglioramento significativo della lombalgia a 14 settimane ha sperimentato anche una risposta migliore relativamente allo spettro di outcome di attività di malattia (p<0,0001) rispetto ai pazienti nei quali la lombalgia non è migliorata.
Non solo: una proporzione significativamente più ampia di pazienti che ha raggiunto un miglioramento significativo della lombalgia a 14 settimane ha riportato anche valori uguali o superiori alla MCID in tutti i PRO analizzati.
In conclusione
Le due analisi post-hoc dello studio SELECT AXIS 1 evidenziano come upadacitinib si mostri efficace e sicuro anche nei primi dati a lungo termine e come il miglioramento della lombalgia si associ ad un miglioramento clinicamente significativo di molti PRO e dell’attività di malattia.
Già rimborsato da AIFA alla fine del 2020 per il trattamento dell’artrite reumatoide di grado moderato-severo, ed approvato all’inizio del 2021 dalla Commissione Europea nel trattamento della SA e della PsA, upadacitinib sembra, quindi, dare ulteriori conferme di avere le carte in regola per configurarsi come un’arma terapeutica aggiuntiva da utilizzare nei pazienti refrattari alle terapie già disponibili (a maggior ragione per la rapidità d’insorgenza e per la persistenza di efficacia sul sintomo dolore sul tempo).
Bibliografia
1) van der Heijde D et al. Efficacy and Safety of Upadacitinib in Patients with Active Ankylosing Spondylitis: 2-Year Results from a Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study with Open-Label Extension. ACR 2021; Abs. 0924
2) Baraliakos X et al. Association Between Clinically Meaningful Back Pain Improvement and Patient‑Reported Outcomes and Disease Activity in Patients with Ankylosing Spondylitis: Results from a Phase 2/3 Trial. ACR 2021; Abs. 0749