Acondroplasia: l’agenzia statunitense Fda ha concesso l’approvazione accelerata a Voxzogo (vosoritide) di BioMarin Pharmaceutical
L’Fda ha concesso l’approvazione accelerata a Voxzogo (vosoritide) di BioMarin Pharmaceutical per aumentare la crescita lineare nei pazienti pediatrici con acondroplasia di cinque anni e più con epifisi aperte. Il peptide natriuretico di tipo C (CNP) modificato, che promuove la formazione di osso endocondrale abbassando la segnalazione FGFR3, ha ottenuto l’autorizzazione UE in questa indicazione in agosto.
Vosoritide è il primo trattamento approvato dalla Fda per i bambini con acondroplasia e dovrebbe essere lanciato a metà o fine dicembre.
L’approvazione si è basata sui dati di uno studio di fase III, che ha incluso 121 bambini dai cinque ai 14,9 anni con acondroplasia, così come l’estensione open-label della sperimentazione. I risultati hanno mostrato che il trattamento con vosoritide ha avuto un miglioramento significativo nella velocità di crescita annualizzata (AGV) di 1,57 cm/anno rispetto al placebo. BioMarin ha notato che 58 soggetti che originariamente avevano ricevuto vosoritide nello studio sono stati arruolati nell’estensione open-label. L’azienda ha aggiunto che tra coloro che hanno avuto due anni di follow-up, il miglioramento in AGV è stato mantenuto.
La FDA ha notato che una condizione dell’approvazione accelerata è uno studio post-marketing che valuterà l’altezza finale degli adulti. BioMarin ha indicato che prevede di utilizzare gli studi di estensione in corso open-label rispetto alla storia naturale disponibile per soddisfare questo requisito.
L’acondroplasia
L’acondroplasia è caratterizzata da uno sviluppo anomalo dello scheletro, in particolare dal rallentamento dell’ossificazione endocondrale, che si traduce in una bassa statura sproporzionata e in un’architettura disordinata nelle ossa lunghe, nella colonna vertebrale, nel volto e alla base del cranio.
È causata da una mutazione autosomica dominante nel gene del recettore 3 del fattore di crescita dei fibroblasti (FGFR3), un regolatore negativo della crescita ossea che attiva la via di segnalazione inibitoria a valle nei condrociti. In pratica, il gene FGFR3 codifica per una molecola espressa nella cartilagine in accrescimento.
I bambini colpiti presentano bassa statura e arti corti rispetto al tronco, macrocefalia (testa in proporzione molto più grande del corpo) e anomalie del volto, come fronte alta e ridotto sviluppo della porzione inferiore della faccia.
Questa malattia può comportare un ritardo dello sviluppo motorio, mentre in genere quello intellettuale è normale. Inoltre, si possono verificare conseguenze anche gravi per la salute, tra cui la compressione del forame magnum, apnee notturne, gambe arcuate, stenosi spinale e infezioni ricorrenti dell’orecchio.
Alcune di queste complicazioni possono determinare la necessità di interventi chirurgici invasivi come la decompressione del midollo spinale e l’allungamento degli arti. Inoltre, gli studi mostrano un aumento della mortalità a ogni età.
Oltre l’80% dei bambini affetti da acondroplasia ha genitori di statura media e la condizione è il risultato di una mutazione genica spontanea. Il tasso di incidenza mondiale di acondroplasia è di circa uno su 25.000 nati vivi.
Come agisce il farmaco
Vosoritide è un peptide natriuretico di tipo C (CNP) modificato. Nei pazienti affetti da acondroplasia, la crescita dell’osso endocondrale è regolata negativamente a causa di una mutazione di guadagno di funzione nel recettore del fattore di crescita dei fibroblasti 3 (FGFR3). Il legame di vosoritide al recettore del peptide natriuretico B (NPR-B) determina un’azione di antagonismo sulla segnalazione a valle di FGFR3 mediante l’inibizione delle chinasi regolate da segnali extracellulari 1 e 2 (ERK1/2) nella via della protein-chinasi attivata da mitogeno (MAPK) a livello della protein-chinasi serina/treonina del fibrosarcoma ad accelerazione rapida (RAF-1). Di conseguenza, vosoritide, come il CNP, agisce da regolatore positivo della crescita dell’osso endocondrale e favorisce la proliferazione e la differenziazione dei condrociti.