L’anticorpo monoclonale Aducanumab per il trattamento della malattia di Alzheimer rimuove l’amiloide dal cervello e riduce la tau fosforilata plasmatica o solubile
Aducanumab, l’unico anticorpo monoclonale approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti per il trattamento della malattia di Alzheimer (AD), rimuove l’amiloide dal cervello e riduce la tau fosforilata plasmatica o solubile (P-tau-181), secondo una nuova ricerca presentata a Boston (e in forma virtuale) nel corso della 14ma conferenza CTAD (Clinical Trials on Alzheimer’s Disease).
È importante sottolineare che le nuove analisi degli studi di fase 3 EMERGE e ENGAGE hanno anche collegato la quantità di riduzione di P-tau-181 con un minore declino cognitivo.
«C’è stato un risultato molto chiaro quando abbiamo esaminato cosa succede ai livelli di tau fosforilata solubile quando le fibrille o le placche di amiloide vengono rimosse dal cervello con aducanumab» ha detto il ricercatore principale dello studio, Oskar Hansson, professore di Neurologia all’Università di Lund (Svezia) e membro del comitato direttivo internazionale di Biogen per aducanumab.
Nuova visione del collegamento tra due elementi patognomonici
Non è chiaro come l’amiloide e la tau siano collegate nell’AD. I ricercatori ritengono che le placche amiloidi inizino a formarsi nel cervello da 10 a 20 anni prima che compaiano i sintomi. Quindi, gli aggregati tau si accumulano nella neocorteccia molto più tardi, quando i neuroni iniziano a morire e i pazienti iniziano a mostrare segni di AD.
Ricerche precedenti suggeriscono che l’associazione tra placche amiloidi e grovigli tau è mediata da livelli solubili di P-tau. «Ma era solo un’associazione statistica, quindi non dimostravano che gli aumenti indotti dall’amiloide nella P-tau-181 solubile fossero eventi importanti nella progressione dell’AD» ha detto Hansson.
Negli studi di fase 3 EMERGE e ENGAGE, i ricercatori hanno valutato l’efficacia e la sicurezza di aducanumab in 3.285 pazienti con AD precoce in 348 siti centri in 20 Paesi. Entrambi gli studi sono durati 18 mesi e hanno avuto disegni randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, a gruppi paralleli. La nuova analisi ha rivisto i dati di EMERGE e ENGAGE per esaminare l’effetto di aducanumab su plasma p-tau in 1.815 partecipanti.
I ricercatori hanno valutato 6.929 campioni di plasma al basale e alla settimana 78. I dati demografici e le caratteristiche basali dell’AD erano simili tra i gruppi valutati per p-tau: placebo e dosi alte e basse di aducanumab in entrambi gli studi.
L’analisi ha mostrato che quando le placche amiloidi sono state rimosse dal cervello con aducanumab «c’è stata una chiara riduzione dei livelli solubili di P-tau-181 che abbiamo misurato nel plasma» ha detto Hansson.
In EMERGE, c’è stata una significativa diminuzione del 13% di P-tau-181 in coloro che ricevevano l’alta dose di aducanumab rispetto a un aumento dell’8% in quelli che ricevevano placebo. In ENGAGE, c’è stata una diminuzione del 16% di P-tau-181 con la dose elevata e un aumento del 9% del placebo. «Quanta più amiloide è stata rimossa, tanta più P-tau solubile è stata ridotta» ha riferito Hansson.
La riduzione della P-tau-181 plasmatica ottenuta con aducanumab è stata associata a un diminuzione dell’amiloide alla PET (tomografia a emissione di positroni), «il che rafforza l’idea che la patologia amiloide possa indurre un aumento della produzione e della secrezione di P-tau solubile» ha aggiunto.
Tau plasmatica, da marcatore a mediatore
Tuttavia, il risultato più interessante dello studio, ha detto Hansson, è stato che più P-tau181 è stata ridotta dal trattamento, meno declino cognitivo c’è stato nel tempo, con valori di P per correlazioni a valori bassi fino a < 0,0001.
I risultati cognitivi sono stati misurati con test standard, tra cui il Clinical Dementia Rating-Sum of Boxes (CDR-SB), il mini-Mental State Examination (MMSE), l’AD Assessment Scale-Cognitive subscale 13 (ADAS-Cog 13) e l’AD Cooperative Study-Activities of Daily Living in Mild Cognitive Impairment (ADCS-ADL-MCI).
«Ciò implica, almeno per me, che i livelli solubili di P-tau sono un importante mediatore nel processo di deterioramento clinico indotto dall’amiloide» ha detto Hansson. Ha aggiunto che questo è il primo studio clinico su larga scala a mostrare questa connessione.
Le prove di EMERGE e ENGAGE mostrano che aducanumab rimuove e «normalizza anche» i livelli di amiloide nel cervello, ma mentre il farmaco riduce la tau solubile, questi livelli non vengono riportati a un livello normale, ha osservato Hansson. «C’è ancora spazio per miglioramenti sotto questo profilo» ha detto.
Hansson ha aggiunto che ottenere livelli di tau ancora più bassi potrebbe richiedere un trattamento più lungo con aducanumab o l’aggiunta di una terapia anti-tau. «Mi piacerebbe vedere in futuro studi in cui si combina una terapia anti-amiloide come aducanumab con una terapia anti-tau che riduce i livelli di tau solubile. Forse allora l’impatto sul cambiamento cognitivo sarebbe ancora più pronunciato» ha affermato.
Sebbene attualmente non ci siano trattamenti anti-tau approvati dalla FDA, diversi gruppi di ricerca si concentrano sullo sviluppo di anticorpi contro la tau o su un trattamento genetico che riduca la produzione di tau, ha ricordato Hansson.
D’altra parte, forse una terapia anti-amiloide da sola sarebbe sufficiente se somministrata in una fase precedente della malattia – prima che si sviluppino patologie o sintomi tau. Hansson è totalmente d’accordo con questo approccio, che viene seguito negli studi clinici in corso. Un prossimo passo per i ricercatori sarà quello di esaminare l’effetto di aducanumab sulla tau in diversi sottogruppi, come i portatori di APOE4 e i pazienti più giovani.
Carillo (Alzheimer’s Association): «rafforzamento di dati precedenti»
Anche le prove di altri farmaci anti-amiloide hanno dimostrato che l’abbassamento dell’amiloide può portare a una riduzione della tau, ha sottolineato Maria Carillo, direttore scientifico dell’Alzheimer’s Association.
«Quindi non è del tutto sorprendente che la riduzione dell’amiloide attraverso il trattamento con aducanumab abbia provocato una diminuzione dei livelli di P-tau-181,,come è stato misurato attraverso campioni di sangue» ha precisato.
Questi nuovi risultati «rafforzano» le prove che suggeriscono che gli esami del sangue possono rilevare i segni distintivi della biologia dell’AD e potrebbero anche essere utilizzati per monitorare gli effetti del trattamento dei pazienti negli studi clinici, ha aggiunto.
«Mentre il campo non è pronto per iniziare a utilizzare gli esami del sangue nella pratica clinica di routine, c’è la speranza che gli esami del sangue saranno utilizzati un giorno per supportare più ampiamente la diagnosi e le strategie di trattamento per l’Alzheimer» ha concluso Carillo.
Divergenza di vedute tra FDA ed EMA
Nonostante queste ulteriori prove di efficacia, la strada per l’approvazione di aducanumab in Europa è più complessa rispetto agli USA. È recente, infatti, la notizia del parere negativo alla domanda di immissione in commercio del farmaco espresso dall’EMA. Si prevede che il Chmp adotti un parere formale tale domanda durante la sua riunione di dicembre.
«Anche se siamo delusi dal voto, crediamo fortemente nella forza dei nostri dati e che aducanumab abbia il potenziale per fare una differenza positiva e significativa per le persone e le famiglie colpite dalla malattia di Alzheimer» ha dichiarato Priya Singhal, responsabile della Sicurezza Globale e delle Scienze Regolatorie e Capo ad interim della Ricerca e Sviluppo di Biogen.
Fonte: 14th Clinical Trials on Alzheimer’s Disease (CTAD) conference. 2011.