Il trattamento con empagliflozin avvantaggia i pazienti con insufficienza cardiaca con frazione di eiezione preservata (HFpEF)
I principali risultati dello storico landmark EMPEROR-Preserved, riportato ad agosto, hanno stabilito per la prima volta che il trattamento con empagliflozin, inibitore del cotrasportatore sodio-glucosio 2, potrebbe chiaramente avvantaggiare i pazienti con insufficienza cardiaca con frazione di eiezione preservata (HFpEF). Una nuova analisi secondaria, presentata alle sessioni scientifiche dell’American Heart Association e ripresa online sul “New England Journal of Medicine”, dirime ogni dubbio sulla rilevanza clinica dei risultati.
I termini della questione
L’unica annotazione riguardava il fatto che EMPEROR-Preserved aveva arruolato pazienti con una frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) di almeno il 41, mentre “vero” scompenso cardiaco a frazione d’eiezione preservata (HFpEF) fa riferimento a pazienti con insufficienza cardiaca con un LVEF di almeno il 50%, secondo le recenti definizioni.
Circa un terzo dei 5.988 pazienti arruolati in EMPEROR-Preserved aveva un LVEF del 41%-49%, ovvero insufficienza cardiaca con frazione di eiezione leggermente ridotta (HFmrEF).
L’attuale analisi secondaria dello studio EMPEROR-Preserved ha risolto questa ambiguità mostrando che, tra i 4.005 pazienti (67%) arruolati nello studio con un LVEF di almeno il 50%, il trattamento con empagliflozin ha ridotto l’endpoint primario dello studio – morte cardiovascolare o primo ricovero per insufficienza cardiaca – di un significativo 17%, rispetto ai pazienti che hanno ricevuto placebo, respingendo qualsiasi dubbio sulla rilevanza del risultato complessivo per il sottogruppo di pazienti con HFpEF non mitigato.
«Questo è il primo studio su larga scala che documenta miglioramenti consistenti e significativi associati alla terapia farmacologica in pazienti con ‘reale’ HFpEF» ha detto Stefan Anker, professore di cardiologia e metabolismo presso la Charité Medical University di Berlino, che ha presentato i risultati dello studio.
Verso una semplificazione del trattamento dell’insufficienza cardiaca
La dimostrazione che empagliflozin è un trattamento efficace – e sicuro – per i pazienti con HFpEF non solo fornisce un nuovo trattamento per un disturbo che fino ad ora non aveva un intervento basato sull’evidenza, ma semplifica anche l’approccio di gestione per il trattamento di pazienti con insufficienza cardiaca con un agente della classe di empagliflozin, gli inibitori SGLT2, ha commentato Mary Norine Walsh, direttore medico dei programmi di insufficienza cardiaca e trapianto cardiaco presso l’Ascension St. Vincent Heart Center di Indianapolis.
Questo perché empagliflozin ha mostrato un beneficio significativo e coerente essenzialmente nell’intera gamma di LVEF osservati in pazienti con insufficienza cardiaca in base alle sue prestazioni in EMPEROR-Preserved e in uno studio speculare, EMPEROR-Reduced, eseguito in pazienti con insufficienza cardiaca con frazione di eiezione ridotta.
«I medici non hanno bisogno di fermarsi e valutare LVEF con ecocardiografia o altre immagini prima di decidere su come trattare i pazienti con insufficienza cardiaca» con un inibitore SGLT2, ha osservato Walsh, un discussant designato per il rapporto. «I medici che sono impegnati possono ora fare riferimento meno a LVEF rispetto al fenotipo del paziente».
Decisiva la prevenzione dell’ospedalizzazione per HF
I dati più dettagliati riportati da Anker hanno anche rafforzato il caso che il beneficio di empagliflozin nei pazienti con un LVEF di almeno il 50% proveniva principalmente da una riduzione dei ricoveri per insufficienza cardiaca (HHF), che sono diminuiti dopo l’inizio del trattamento con empagliflozin di un 22% relativo, rispetto al placebo per il primo HHF (un calo significativo) e di un relativo 17% per l’HHF totale, una riduzione che non ha raggiunto la significatività statistica in questa analisi secondaria.
L’altra metà dell’endpoint primario, la morte cardiovascolare, è diminuita di un 11% non significativo con il trattamento con empagliflozin, rispetto al placebo nei pazienti con evidente HFpEF.
La significativa riduzione del primo HHF è, di per sé, una ragione sufficiente per usare empagliflozin (o forse un diverso inibitore SGLT2) in pazienti con HFpEF, ha osservato Clyde W. Yancy, professore e direttore di Cardiologia presso la Northwestern Medicine di Chicago.
«L’HHF attenuato è un risultato significativo» ha sottolineato Yancy, anche lui un discussant per lo studio. «Questa è la prima volta che abbiamo prove a sostegno del fatto che possiamo cambiare la storia naturale dei pazienti con HFpEF. Mentre abbiamo ancora bisogno di trovare interventi che salvino vite umane, non possiamo trascurare che questo trattamento può migliorare la morbilità e che la qualità della vita del paziente è migliore».
Ulteriori benefici nei pazienti con HFpEF
Anke ha inoltre riportato i risultati di diverse altre analisi che hanno ulteriormente definito l’effetto di empagliflozin sugli esiti clinici dei pazienti con HFpEF “vero”:
- L’impatto di empagliflozin, rispetto al placebo, per ridurre sia l’esito primario combinato dello studio che l’HHF totale è stato statisticamente coerente in tutti gli strati di LVEF, dal 50% a oltre il 70%. Tuttavia, entrambe le misure di esito hanno anche mostrato una perdita di benefici tra i pazienti con un LVEF del 65%-69%. In precedenti rapporti, un ricercatore del team EMPEROR-Preserved, Milton Packer, MD ,ha ipotizzato che alcuni pazienti in questo strato LVEF potrebbero non aver effettivamente avuto insufficienza cardiaca, ma invece un disturbo diverso che imitava l’insufficienza cardiaca nella presentazione clinica, come la fibrillazione atriale.
- La qualità della vita dei pazienti misurata dal Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire ha mostrato un beneficio costante dal trattamento con empagliflozin, rispetto al placebo, sia nei pazienti con un LVEF di almeno il 50% che in quelli con un LVEF del 41%-49%. In entrambi i sottogruppi la differenza media aggiustata dal placebo è stata significativa e di circa 1,5 punti.
- I pazienti hanno mostrato un miglioramento significativo nella classe funzionale media della New York Heart Association (NYHA) durante il trattamento e una forte tendenza verso un minore deterioramento della classe funzionale durante il trattamento.
- Il deterioramento della funzionalità renale durante il trattamento è rallentato in media di 1,24 ml/min per 1,73 m2 all’anno nei pazienti trattati con empagliflozin, rispetto al placebo, nel sottogruppo con un LVEF di almeno il 50%.
Anker ha anche riportato l’esito primario e i risultati dei componenti per il sottogruppo di pazienti con una LVEF basale del 41%-49%. Questi pazienti hanno avuto quella che sembrava una «maggiore grandezza» di effetto dal trattamento, ha osservato, mostrando un significativo declino relativo del 29% nell’endpoint primario, rispetto ai pazienti trattati con placebo, e un significativo calo relativo del 42% nel primo HHF e un significativo calo relativo del 43% nell’HHF totale, rispetto al placebo.
L’analisi primaria di EMPEROR-Preserved, che ha incluso tutti i 5.988 pazienti randomizzati con insufficienza cardiaca e un LVEF del 41% o superiore, ha mostrato una significativa riduzione dell’endpoint primario combinato con il trattamento con empagliflozin del 21%, rispetto ai pazienti di controllo durante un follow-up mediano di circa 26 mesi.
La riduzione del tasso assoluto dell’endpoint primario combinato è stata del 3,3% durante il follow-up di 26 mesi. Test statistici non hanno mostrato alcuna eterogeneità di questo effetto in base allo stato del diabete (il 49% dei pazienti aveva il diabete), né alla funzione renale fino a una velocità di filtrazione glomerulare stimata all’ingresso a partire da 20 ml/min per 1,73 m2.
Bibliografia:
Anker SD, Butler J, Filippatos G, et al. Empagliflozin in Heart Failure with a Preserved Ejection Fraction. N Engl J Med. 2021 Oct 14;385(16):1451-1461. doi: 10.1056/NEJMoa2107038. Link