Tumore al seno metastatico HER2- con mutazione germinale BRCA 1/2: arriva in Italia il nuovo farmaco talazoparib
Un importante passo in avanti verso la personalizzazione della terapia nel tumore al seno metastatico BRCA mutato: a seguito dell’autorizzazione alla rimborsabilità da parte di AIFA anche in Italia è disponibile talazoparib, farmaco della classe dei PARP-inibitori, indicato come monoterapia per il trattamento dei pazienti affetti da carcinoma mammario HER2 negativo, localmente avanzato o metastatico, con mutazioni germinali BRCA1/2.
Come da indicazione europea, i pazienti devono essere stati precedentemente trattati con una antraciclina e/o un taxano nel contesto neoadiuvante, localmente avanzato o metastatico, e i pazienti con carcinoma mammario positivo ai recettori ormonali (HR) devono essere stati precedentemente trattati con terapia endocrina o ritenuti non idonei alla terapia endocrina.
In Italia ogni anno si ammalano di tumore al seno circa 50.000 donne (i numeri del cancro AIOM), di queste il 15% diventeranno metastatiche o saranno già metastatiche alla diagnosi. Oggi almeno 37mila donne convivono con una diagnosi di carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico; nel 10% dei casi il tumore esprime una mutazione della linea germinale del gene BRCA trasmesso per via ereditaria.
«L’accesso al test BRCA è disponibile su tutto il territorio nazionale e il rimborso dello stesso per i pazienti oncologici che possono avere le mutazioni è garantito – dichiara Saverio Cinieri, Direttore Oncologia Medica e Responsabile Breast Unit, Presidio Ospedaliero “San Antonio Perrino” Brindisi e Presidente Associazione Italiana di Oncologia Medica – AIOM – per decidere a quali donne, o uomini, proporre il test BRCA esistono linee guida e raccomandazioni emanate da AIOM e pubblicate sul sito www.aiom.it»
I PARP-inibitori agiscono sui meccanismi di riparazione del DNA nelle cellule tumorali della mammella causandone la morte.
«Gli enzimi PARP hanno il compito di riparare i danni al DNA. Anche le proteine BRCA1 e 2 regolano la riparazione del DNA, che però è carente nelle pazienti con mutazione BRCA. Quando le cellule tumorali vengono esposte a sostanze che bloccano il meccanismo di riparo legato ai PARP (vale a dire gli inibitori di PARP), non sono più in grado di riparare in alcun modo i danni del DNA e questo ne blocca la crescita e le conduce a morte – spiega Lucia Del Mastro, Direttore Clinica di Oncologia Medica e Coordinatore della Breast Unit, Policlinico San Martino, Università di Genova – tale meccanismo spiega perché gli inibitori di PARP, come talazoparib, sono efficaci e vengono utilizzati solo in tumori BRCA mutati. Talazoparib rappresenta una nuova, importante e specifica strategia terapeutica mirata per i tumori al seno BRCA mutati, che prima della disponibilità degli inibitori PARP venivano trattati solo con chemioterapia o con terapia ormonale nel caso fossero presenti i recettori per gli ormoni».
«Pfizer continua a fornire soluzioni volte a rispondere ai bisogni terapeutici delle pazienti affette da tumore al seno metastatico con talazoparib, questa volta focalizzandosi su una sottopopolazione a minore incidenza – afferma Alberto Stanzione, Direttore Oncologia di Pfizer in Italia – i tumori al seno non sono infatti tutti uguali. Ognuno ha le proprie caratteristiche, sia a livello di espressione dei recettori sia a livello di mutazioni nei geni BRCA. Ad oggi si calcola che circa il 10% dei tumori al seno presentino questo tipo di mutazioni. Ed è proprio in questi casi che la malattia si presenta in forma aggressiva già in giovane età. Non solo, sono proprio questi tumori ad avere maggiori probabilità di recidiva. Con talazoparib Pfizer si è impegnata quindi a fare di più per queste pazienti, sviluppando una soluzione che non solo potesse offrire un beneficio clinico in termini di efficacia ma fosse volta anche a migliorare la maneggevolezza della terapia e la qualità di vita di queste donne».
Le indicazioni approvate
Approvato nell’Unione Europea nel giugno 2019 e rimborsabile (classe H) in Italia a seguito della determina AIFA pubblicata in Gazzetta Ufficiale lo scorso 3 luglio, talazoparib è indicato in monoterapia per il trattamento di pazienti adulti con mutazioni germinali BRCA1/2, affetti da carcinoma mammario HER2 negativo localmente avanzato o metastatico.
Come da indicazione europea, i pazienti devono essere stati precedentemente trattati con una antraciclina e/o un taxano nel contesto neoadiuvante, localmente avanzato o metastatico. Inoltre, i pazienti con carcinoma mammario positivo ai recettori ormonali (HR) devono essere stati precedentemente trattati con terapia endocrina o ritenuti non idonei alla terapia endocrina.
Il regime di rimborsabilità per talazoparib, in classe H, nelle formulazioni da 0,25 mg e 1 mg in capsule rigide, soggetto a prescrizione da parte di Centri utilizzatori specificamente individuati dalle Regioni, è stato stabilito dalla determina AIFA pubblicata in Gazzetta Ufficiale lo scorso 7 luglio.
Lo studio che ha portato all’approvazione
L’approvazione di talazoparib si basa sui risultati dello studio di fase 3 randomizzato EMBRACA.
Lo studio EMBRACA ha messo a confronto talazoparib con chemioterapia standard (capecitabina, eribulina, gemcitabina, vinorelbina) ed è stato condotto su 431 pazienti affetti da carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico HER-2 negativo con mutazione germinale BRCA, precedentemente trattati con non più di 3 regimi chemioterapici citotossici per il trattamento del carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico. Non erano ammessi trattamenti precedenti con PARP-inibitori.
Lo studio ha dimostrato che con talazoparib, a 12 mesi dall’inizio del trattamento, la malattia non ha mostrato una progressione in circa il 40% dei pazienti trattati con talazoparib rispetto al 20% dei pazienti trattati con chemioterapia, con una riduzione del rischio di progressione di circa il 50%. L’efficacia di talazoparib è stata osservata sia nel sottogruppo di pazienti con tumore triplo negativo che nel sottogruppo con tumore con recettori ormonali positivi, così come nel sottogruppo non pretrattato o pretrattato con chemioterapia. Inoltre, una riduzione delle lesioni tumorali è stata osservata nel 63% dei pazienti trattati con talazoparib rispetto al 27% dei pazienti trattati con chemioterapia standard.
Infine, il trattamento con talazoparib ha determinato un significativo miglioramento, rispetto alla chemioterapia, dello stato di salute globale e della qualità di vita.
Pfizer da decenni è impegnata nella ricerca, nello studio e nello sviluppo di opzioni terapeutiche innovative nell’area oncologica.
Talazoparib
Talazoparib fa parte della classe dei PARP-inibitori che agiscono sui meccanismi di riparazione del DNA nelle cellule tumorali causandone la morte.
I PARP-inibitori (PARPi) agiscono sulle cellule tumorali bloccando i meccanismi di riparazione del DNA.
Durante la riparazione del DNA nelle cellule normali sono attive sia la riparazione per escissione di basi mediata dagli enzimi PARP (poli ADP-ribosio polimerasi) che la ricombinazione omologa mediata dalle proteine BRCA.
Nelle cellule in cui le proteine BRCA1 o BRCA2 non sono presenti, ad esempio nelle cellule tumorali portatrici di una mutazione BRCA1 o BRCA2, la ricombinazione omologa non funziona ma la riparazione per escissione delle basi e altri processi di riparazione del DNA riescono a compensare la perdita e riparare la cellula.
Nelle cellule che hanno perso la funzione di riparazione per escissione delle basi a causa dell’inibizione di PARP1 ma hanno almeno una copia funzionante delle proteine BRCA1 e BRCA2, ad esempio nelle cellule normali portatrici di una mutazione BRCA1 o BRCA2, la ricombinazione omologa è intatta e può riparare il danno al DNA.
Nelle cellule tumorali con mutazioni BRCA, tutta la funzione delle proteine BRCA1 o BRCA2 è assente e quando l’enzima PARP è bloccato da un PARP-inibitore le cellule non sono in grado di riparare il danno al DNA. Questo risulta nella morte della cellula tumorale.