Mieloma multiplo: le cilta-cel, le Car-T ciltacabtagene autoleucel, mostrano un tasso di risposte complessive del 98% secondo nuovi studi
Annunciati i risultati a lungo termine dello studio CARTITUDE-1 di fase 1b/2 che valuta efficacia e sicurezza di ciltacabtagene autoleucel (cilta-cel), terapia CAR-T sperimentale per il trattamento di pazienti con mieloma multiplo recidivato o refrattario. I dati, presentati al congresso annuale dell’American Society of Haematology (ASH) 2021 (Abstract #549) e selezionati negli Highlights del programma ASH, hanno mostrato come una singola infusione di Cilta-cel, a base di linfociti T ingegnerizzati ad esprimere un recettore chimerico per l’antigene (CAR-T) diretto verso il BCMA (antigene di maturazione dei linfociti B), induca una risposta profonda e duratura, con un elevato tasso di risposta complessiva (ORR), pari al 98 per cento.
Nei 97 pazienti trattati con cilta-cel, il tasso di risposte complessivo (ORR) è stato del 98 per cento ed è migliorato nel tempo, raggiungendo nell’83 per cento dei pazienti che ha raggiunto una risposta completa stringente ad un follow-up mediano di 22 mesi. Questo valore è superiore rispetto quello dell’80 per cento raggiunto a un follow-up mediano di 18 mesi presentato all’ultimo congresso dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO) e rispetto a quello del 67 per cento ad un follow-up mediano di 12,4 mesi presentato al congresso ASH 2020. Ad un follow-up mediano pari a 22 mesi, la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e la sopravvivenza globale mediana (OS) non sono state ancora raggiunte, suggerendo una durata a lungo termine delle risposte e della sopravvivenza dei pazienti.1 I tassi a due anni di PFS e OS sono risultati pari rispettivamente al 61 per cento (95 per cento intervallo di confidenza CI, 48,5-70,4) e al 74 per cento (95 per cento CI – 61,9 – 82,7). In 61 pazienti è stata valutata la malattia residua minima (MRD): tra questi, il 92 per cento ha raggiunto la negatività (soglia di sensibilità a 10-5). I pazienti che hanno raggiunto la negatività della malattia residua minima e che la hanno mantenuta per un periodo uguale o superiore a 6 e 12 mesi hanno mostrato tassi a 2 anni di PFS rispettivamente del 91 per cento (95 per cento CI, 67,1 – 97,8) e del 100 per cento.
“Purtroppo, i pazienti affetti da mieloma multiplo, esposti ad almeno tre regimi di trattamento hanno perso la loro efficacia vanno incontro ad una sopravvivenza mediana inferiore all’anno con i trattamenti attualmente disponibili” ha detto Thomas Martin, M.D.*, Director of Clinical Research, Clinical Professor of Medicine, Adult Leukemia and Bone Marrow Transplantation Program, Associate Director, Myeloma Program and Co-Leader, Hematopoietic Malignancies Program, at UCSF Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center sperimentatore principale dello studio. “I nuovi dati dello studio CARTITUDE-1 rafforzano i risultati precedenti, mostrando che una singola infusione di cilta-cel determina risposte durature e migliora la sopravvivenza nella popolazione dello studio, a ulteriore conferma del potenziale di cilta-cel nell’offrire una nuova valida opzione terapeutica per pazienti e medici.”
Il tempo mediano al raggiungimento della prima risposta è risultato pari ad un mese (range, 0,9 – 10,7), con risposte sempre più profonde nel tempo. Inoltre, il tempo mediano al raggiungimento della migliore risposta è stato pari a 2,6 mesi (range, 0,9 – 17,8), mentre il tempo mediano alla risposta completa o a risposte migliori è stato pari a 2,9 mesi (range, 0,9 – 17,8). Il 12 per cento dei pazienti ha raggiunto una risposta parziale molto buona, mentre il 3 per cento ha ottenuto una risposta parziale. Lo studio ha incluso pazienti che avevano precedentemente ricevuto una media di sei regimi di trattamento (range, 3 -18). Tutti i pazienti erano triplo-esposti (agente immunomodulatore, inibitore del proteasoma e anticorpo anti-CD38) Il 42 per cento di essi era penta-refrattario e il 99 per cento ha mostrato refrattarietà all’ultima linea di trattamento.
“Questi dati si aggiungono all’elevato numero di prove a supporto del potenziale beneficio clinico di cilta-cel nel trattamento di pazienti affetti da mieloma multiplo recidivato o refrattario, una popolazione che necessita nuove opzioni terapeutiche,” ha dichiarato Sen Zhuanh, M.D., Ph.D., Vice President, Clinical Research and Development, Janssen Research & Development, LLC. “Siamo in attesa di ulteriori valutazioni di cilta-cel nell’ambito del nostro programma globale di sviluppo clinico CARTITUDE che prevede lo studio anche in pazienti affetti da mieloma multiplo di prima diagnosi.”
I dati mostrano un profilo di sicurezza in linea per cilta-cel, laddove, con un follow-up più lungo, non sono stati osservati nuovi segnali di sicurezza. Nel follow-up a 18 mesi presentato al congresso ASCO 2021, gli eventi avversi (AEs) ematologici più frequenti sono stati neutropenia (96 per cento), anemia (81 per cento), trombocitopenia (79 per cento), leucopenia (62 per cento) e linfopenia (53 per cento). A 18 mesi, la sindrome da rilascio di citochine (CRS) di qualunque grado è stata osservata nel 95 per cento dei pazienti con una durata mediana di quattro giorni (range, 1-97) e nel 99 per cento dei casi si è risolta entro 14 giorni dalla comparsa. Dei 92 pazienti con CRS al follow-up di 18 mesi, il 95 per cento era di grado 1/2. Una neurotossicità di qualunque grado è stata osservata nel 21 per cento (n=20) dei pazienti, con livelli di grado 3 o superiore nel 10 per cento (n=10) dei pazienti. Non si sono verificati ulteriori eventi di neurotossicità legati a cilta-cel né sono stati riportati in CARTITUDE-1 eventi avversi di tipo motorio-neurocognitivo (MNT) dopo quelli mostrati durante il congresso ASH 2020 al follow-up mediano di 12,4 mesi. Al cut-off dei dati a 22 mesi, è stata somministrata la terapia cilta-cel ad oltre 200 pazienti nell’ambito del programma di sviluppo clinico CARTITUDE e l’incidenza di MNT si è ridotta a meno dell’1 per cento dopo l’implementazione di misure di prevenzione degli eventi di tipo MNT.
“Siamo lieti di poter presentare nuovamente, ad un follow-up a lungo termine, questa volta di quasi due anni, i dati di questo trattamento innovativo, mirato a pazienti affetti da mieloma multiplo recidivato o refrattario” ha dichiarato Edmond Chan MBChB MD (Res), EMEA Therapeutic Area Lead Haematology, Janssen – Cilag Limited. “L’efficacia prolungata il profilo di sicurezza in linea con questa terapia si basano su solidi risultati visti fino ad oggi e possono rappresentare un passo in avanti per cambiare le aspettative dei pazienti di fronte a una diagnosi di mieloma multiplo.”
Analisi del sottogruppo della fase 1b/2 dello studio CARTITUDE-1
Gli altri dati presentati al congresso ASH 2021 (Abstract #3938) dimostrano che cilta-cel ha determinato risposte profonde e durature in tutti i sottogruppi analizzati all’interno dello studio CARTITUDE-1, ad un follow-up mediano di 18 mesi. È stato osservato un tasso di risposta globale (ORR) compreso tra il 95 e il 100 per cento nei pazienti di ciascun sottogruppo, compresi quelli con citogenetica ad alto rischio, mieloma multiplo di III stadio ISS, plasmacellule al basale nel midollo osseo ≥ 60 per cento e presenza al basale di plasmacitomi. Nei pazienti al III stadio ISS, con citogenetica ad alto rischio e con plasmacitomi al basale, la durata mediana della risposta si è rivelata inferiore, così come la sopravvivenza mediana libera da progressione (PFS) e la sopravvivenza globale (OS) a 18 mesi. Il profilo di sicurezza di cilta-cel in tutti i sottogruppi era in linea con la popolazione globale, senza aver riscontrato nuovi segnali di sicurezza.
CARTITUDE-1
CARTITUDE-1 (NCT03548207)5 è uno studio multicentrico in aperto di fase 1b/2– tutt’ora in corso –, che valuta la sicurezza e l’efficacia di cilta-cel in adulti con mieloma multiplo recidivato o refrattario, 99 per cento dei quali era risultato refrattario alla precedente linea di trattamento; 88 per cento refrattario alle tre classi, quindi incapace di rispondere ad un agente immunomodulante (IMiD), ad un inibitore del proteasoma (PI) e ad un anticorpo anti-CD38. L’obiettivo primario della fase 1b dello studio, che ha coinvolto 29 pazienti, è stato quello di valutare la sicurezza e confermare la dose di cilta-cel, indicata dal primo studio sull’uomo con cellule CAR-T LCAR-B38M (LEGEND-2). Sulla base del profilo di sicurezza osservato in questa prima parte dello studio, l’infusione ambulatoriale è in corso di valutazione in ulteriori studi CARTITUDE. La fase 2 dello studio, che ha coinvolto altri 68 pazienti, valuta la risposta complessiva come endpoint primario di efficacia di cilta-cel.
Ciltacabtagene Autoleucel (cilta-cel)
Cilta-cel è una terapia sperimentale, a base di cellule T che esprimono un recettore chimerico per l’antigene (CAR-T), per il trattamento di pazienti con mieloma multiplo recidivato o refrattario e in linee di trattamento iniziali. È una CAR-T la cui struttura è caratterizzata dalla presenza di due domini di riconoscimento antigenici verso l’antigene di maturazione delle cellule B (BCMA). Nel dicembre 2017, Janssen ha stipulato un accordo mondiale esclusivo di licenza e collaborazione con Legend Biotech per sviluppare e commercializzare cilta-cel.
Nell’aprile 2021 Janssen ha annunciato la sottomissione della richiesta di autorizzazione all’immissione in commercio presso l’Agenzia Europea per i medicinali (EMA), per l’approvazione di cilta-cel come trattamento per i pazienti affetti da mieloma multiplo recidivato e/o refrattario. Nel dicembre 2020, Janssen ha annunciato l’avvio di una procedura agevolata “rolling submission” della propria Biologics License Application (BLA) alla U.S. Food and Drugs Administration (FDA) per cilta-cel, che si è conclusa nel primo trimestre del 2021.
In aggiunta alla Breakthrough Therapy Designation negli Stati Uniti ottenuta nel dicembre 2019, cilta-cel ha ottenuto, ad aprile dello stesso anno, la designazione PRIME (PRIority MEdicines) dall’Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) e la designazione Breakthrough Therapy in Cina nell’agosto 2020.10,11 Nel febbraio 2020, la Commissione Europea ha concesso a cilta-cel la designazione di farmaco orfano.
Fonte
Martin, T. Updated Results From CARTITUDE-1: Phase 1b/2 Study of Ciltacabtagene Autoleucel, a B-cell Maturation Antigen–Directed Chimeric Antigen Receptor T Cell Therapy, in Patients With Relapsed/Refractory Multiple Myeloma. Abstract #549 [Oral]. To be presented at the 2021 American Society of Hematology (ASH) Annual Meeting & Exposition Annual Meeting.