Lo studio di Fase 3 HD7, condotto dal German-Speaking Myeloma Multicenter Group (GMMG), ha raggiunto l’endpoint primario rappresentato dal tasso di negatività della malattia minima residua (MRD) dopo la terapia di induzione e prima del trapianto in pazienti con mieloma multiplo (MM) di nuova diagnosi trattati con isatuximab in combinazione con lenalidomide, bortezomib e desametasone (RVd). Questo è il primo studio di fase 3 ad aver valutato la negatività della MRD al termine dell’induzione come endpoint primario e ad aver dimostrato un miglioramento statisticamente significativo nei tassi di negatività della MRD in questa popolazione di pazienti aggiungendo un anticorpo monoclonale anti-CD38 a RVd. La negatività della MRD è un importante endpoint clinico associato a migliori risultati per i pazienti, ed è significativo per una patologia come il MM in cui la maggior parte dei pazienti ricade.

“Il fatto che la metà dei pazienti in trattamento con questo regime raggiunga la negatività della MRD così presto non ha precedenti”, ha dichiarato Hartmut Goldschmidt, M.D., presidente del gruppo cooperativo GMMG, professore di medicina all’Ospedale universitario di Heidelberg (UKHD) in Germania, e principale ricercatore dello studio. “Sappiamo che il raggiungimento di risposte più profonde all’inizio del trattamento può tradursi in periodi più lunghi di sopravvivenza libera da progressione e siamo entusiasti di questi risultati”.

Dopo una fase di induzione di 18 settimane, il tasso di negatività MRD per i pazienti che hanno ricevuto la terapia combinata con isatuximab (n=331) è stato del 50,1% contro il 35,6% di quelli che hanno ricevuto RVd (n=329) (odds ratio [OR]=1,83; 95% intervallo di confidenza [CI]: 1,34-2,51; p<0,001). La sicurezza e la tollerabilità di isatuximab osservate in questo studio sono state coerenti con il profilo di sicurezza di isatuximab osservato in altri studi clinici, senza nuovi segnali di sicurezza. I tassi di tutti gli eventi avversi osservati sono stati del 63,6% per la combinazione isatuximab contro il 61,3% per RVd e gli eventi avversi gravi e le interruzioni sono stati simili in entrambi i bracci di studio (34,8% contro 36,3%, rispettivamente). Tuttavia, il numero di decessi è stato più alto nel braccio RVd (1,2% contro 2,4%) durante il periodo di induzione. Lo studio è in corso, per valutare la sopravvivenza libera da progressione (PFS), dopo la seconda randomizzazione, per la combinazione isatuximab e lenalidomide come terapia di mantenimento.

“I risultati di questo studio rafforzano la nostra fiducia nel potenziale di isatuximab di diventare l’anti-CD38 di scelta”, ha detto Peter C. Adamson, Global Development Head, Oncology di Sanofi. “Osservare una così alta percentuale di pazienti che hanno una malattia MRD negativa dopo un periodo di induzione relativamente breve è molto incoraggiante. Non vediamo l’ora di continuare la nostra collaborazione con GMMG per offrire una potenziale opzione di trattamento ai pazienti idonei al trapianto con mieloma multiplo di nuova diagnosi”.

La negatività della MRD è definita come l’assenza di cellule di mieloma nel midollo osseo dopo il trattamento, misurata con tecniche diagnostiche che devono avere una sensibilità di almeno 1 su 100.000 cellule.2 Questa valutazione è lo strumento più sensibile attualmente disponibile per misurare la profondità della risposta al trattamento nei pazienti con MM.

Questo studio clinico avviato dal GMMG è stato condotto in stretta collaborazione con Sanofi sulla base di una ricerca definita congiuntamente. Sanofi ha sostenuto economicamente le spese sostenute dal GMMG per questo studio.

L’uso di isatuximab in combinazione con RVd è sperimentale e non è ancora stato valutato da nessuna autorità regolatoria.

Lo studio clinico
Lo studio registrativo, randomizzato, in aperto, multicentrico, di fase 3 GMMG-HD7 è uno studio strutturato in due parti che ha arruolato 662 pazienti con MM di nuova diagnosi, idonei al trapianto, in 67 centri in Germania. Nella prima parte dello studio, tutti i partecipanti sono stati randomizzati allo stesso modo per ricevere tre cicli di 42 giorni di RVd in entrambi i bracci dello studio, mentre isatuximab è stato aggiunto solo a un braccio dello studio. Durante lo studio, isatuximab è stato somministrato attraverso un’infusione endovenosa alla dose di 10 mg/kg una volta a settimana per le prime quattro settimane del primo ciclo, poi ogni due settimane per il resto del periodo di induzione.

La negatività MRD è stata valutata mediante citometria a flusso di nuova generazione (cut off 1×10-5) dopo l’induzione. Un odds ratio è stato utilizzato per misurare questo endpoint per determinare l’associazione tra l’aggiunta di isatuximab allo standard di cura ed il raggiungimento della negatività MRD.

Gli endpoint primari sono la negatività MRD dopo il trattamento di induzione per la prima parte dello studio, e la PFS dopo la seconda randomizzazione che segue il trapianto, per la seconda parte dello studio, in cui isatuximab viene aggiunto al mantenimento con lenalidomide. Gli endpoint secondari includono i tassi di risposta completa dopo l’induzione, la sopravvivenza globale dopo la terapia di mantenimento e la sicurezza.

Isatuximab
Sulla base dello studio di fase 3 ICARIA-MM, isatuximab è approvato in diversi Paesi in combinazione con pomalidomide e desametasone per il trattamento di pazienti con MM recidivato refrattario (RRMM) che hanno ricevuto ≥ 2 terapie precedenti, tra cui lenalidomide e un inibitore del proteasoma. Sulla base dello studio di fase 3 IKEMA, isatuximab è anche approvato in combinazione con carfilzomib e desametasone negli Stati Uniti per il trattamento di pazienti con RRMM che hanno ricevuto 1-3 linee di terapia precedenti e nell’Unione Europea per pazienti con MM che hanno ricevuto almeno 1 terapia precedente. Negli Stati Uniti, il nome generico di isatuximab è isatuximab-irfc, con irfc come suffisso designato in conformità alla Nonproprietary Naming of Biological Products Guidance for Industry pubblicata dalla U.S. Food and Drug Administration (FDA).

Isatuximab è attualmente in corso di valutazione in molteplici studi clinici di fase 3 in combinazione con gli attuali trattamenti standard nel trattamento continuum  del MM. È anche in fase di studio per il trattamento di altre neoplasie ematologiche e tumori solidi. La sicurezza e l’efficacia di questi ulteriori utilizzi non sono stati esaminati da nessuna autorità regolatoria in tutto il mondo.