Sildenafil può essere un farmaco candidato a prevenire o curare la malattia di Alzheimer. È quanto suggerisce una nuova ricerca pubblicata su “Nature Aging”
Il sildenafil può essere un farmaco candidato a prevenire o curare la malattia di Alzheimer. È quanto suggerisce una nuova ricerca pubblicata su “Nature Aging”.
Studio di riproposizione per nuovo uso basato su dati assicurativi
Come ha mostrato un’ampia analisi caso-controllo delle richieste di indennizzo assicurativo, in 6 anni di follow-up gli utenti di sildenafil hanno fatto registrare il 69% in meno di probabilità di sviluppare la malattia di Alzheimer rispetto ai non utilizzatori di sildenafil (HR 0,31, IC 95% 0,25-0,39, P<1 × 10-8).
Il sildenafil è emerso anche come un potenziale modificatore del rischio di malattia in un’analisi dei farmaci che potrebbero essere riproposti per l’Alzheimer, riferiscono i ricercatori coordinati da Feixiong Cheng, del Cleveland Clinic Genomic Medicine Institute.
Inoltre, l’inibitore della fosfodiesterasi 5, che è approvato per trattare la disfunzione erettile e l’ipertensione arteriosa polmonare, ha aumentato la crescita dei neuriti e diminuito l’espressione della fosfo-tau (P-tau) in modelli neuronali derivati da cellule staminali indotte pluripotenti, specificano gli autori.
Dagli endofenotipi i meccanismi di base comuni a patologie diverse
La comprensione degli endofenotipi può scoprire i meccanismi di base comuni e portare a farmaci che potrebbero essere riproposti per malattie come l’Alzheimer, osservano Cheng e colleghi.
«Studi recenti dimostrano che l’interazione tra amiloide e tau è un contributo maggiore all’Alzheimer rispetto a ognuna considerata isolatamente» ricordano. «Pertanto, abbiamo ipotizzato che i farmaci mirati all’intersezione della rete molecolare degli endofenotipi amiloide e tau avrebbero potuto avere le maggiori possibilità di successo».
I ricercatori hanno integrato dati genetici e di altro tipo per determinare quale degli oltre 1.600 farmaci approvati dalla FDA avrebbe potuto essere efficace nel trattamento della malattia di Alzheimer, concentrandosi su farmaci mirati sia all’amiloide che alla proteina tau. Mentre i ricercatori restringevano l’elenco dei candidati, si cercavano farmaci con un’ideale penetrazione cerebrale, con dati sufficienti sui pazienti.
«Il sildenafil, che ha dimostrato di migliorare significativamente la cognizione e la memoria nei modelli preclinici, si è presentato come il miglior farmaco candidato» scrivono Cheng e colleghi.
Analisi caso-controllo con quattro farmaci di confronto
Il team ha quindi esaminato i codici diagnostici e le richieste in farmacia per 7,23 milioni di persone nel database MarketScan Medicare Claims dal 2012 al 2017 per identificare le relazioni tra sildenafil e malattia di Alzheimer in un’analisi caso-controllo.
Per ridurre la probabilità di confondimento per indicazione, i ricercatori hanno anche valutato quattro farmaci di confronto: losartan (agente antipertensivo), metformina (biguanide usata per trattare il diabete di tipo 2), diltiazem (antipertensivo e calcio-antagonista), e glimepiride (sulfonilurea usata per trattare il diabete di tipo 2). Dei quattro comparatori, losartan e metformina sono attualmente inclusi in studi clinici per la malattia di Alzheimer.
Il sildenafil ha mostrato un rischio ridotto del 55% di malattia di Alzheimer rispetto a losartan, del 63% rispetto a metformina, del 65% rispetto a diltiazem e del 64% rispetto a glimepiride, dopo aggiustamento per età, genere, etnia e comorbilità.
Comorbilità con minore rischio associato di demenza
In tutti i gruppi di farmaci di confronto, le persone con malattia coronarica, ipertensione e diabete di tipo 2 avevano una ridotta probabilità di Alzheimer. I risultati sono rimasti coerenti quando le persone con queste comorbilità sono state escluse.
I ricercatori hanno inoltre testato il sildenafil in un modello basato su cellule di microglia umane e neuroni derivati da cellule staminali pluripotenti indotte tratte da pazienti con Alzheimer e hanno scoperto che il farmaco aumentava la crescita dei neuriti e diminuiva l’espressione di P-tau 181.
Un’analisi di sottogruppo ha mostrato che il sildenafil era collegato a un ridotto rischio di Alzheimer in tutti i farmaci di confronto per gli uomini, ma solo rispetto al diltiazem per le donne. Ciò potrebbe essere dovuto al fatto che non c’erano abbastanza donne per alimentare uno studio per la significatività statistica poiché il sildenafil è prescritto principalmente agli uomini, hanno osservato Cheng e co-autori.
Lo studio ha altre limitazioni, riconosce il team. Potenziali bias della letteratura e incompletezza dei dati possono aver influenzato l’analisi a rete. Inoltre, la malattia di Alzheimer è stata definita utilizzando codici ICD, che possono essere imprecisi.
«L’associazione tra l’uso di sildenafil e la diminuzione dell’incidenza della malattia di Alzheimer non stabilisce la causalità, che richiederà uno studio controllato randomizzato» hanno aggiunto i ricercatori.
Il parere dell’Alzheimer’s Association
«Ci sono alcuni dati fino ad oggi che suggeriscono che il trattamento con sildenafil è associato a un aumento della neurogenesi e alla diminuzione dell’infiammazione, ma sono necessarie ulteriori ricerche» osserva Claire Sexton, dell’Alzheimer’s Association di Chicago, non coinvolta nello studio.
«Più che mai, i ricercatori di Alzheimer capiscono che sarà necessaria una varietà di approcci – molto probabilmente usati in combinazione – per un trattamento efficace della malattia» aggiunge.
«Gli scienziati stanno testando più ampiamente i potenziali benefici dei farmaci approvati per altre malattie per il trattamento della demenza» sottolinea Sexton. «Riutilizzare i farmaci esistenti per nuovi usi può accelerare il processo di ricerca. Poiché gli scienziati stanno basandosi su ricerche precedenti, molto è già noto circa i potenziali effetti collaterali dei farmaci: potrebbe quindi essere necessario meno tempo per testare i farmaci e gli studi clinici potrebbero essere meno costosi».
Bibliografia:
Fang, J., Zhang, P., Zhou, Y. et al. Endophenotype-based in silico network medicine discovery combined with insurance record data mining identifies sildenafil as a candidate drug for Alzheimer’s disease. Nat Aging. 2021 Dec 6. https://doi.org/10.1038/s43587-021-00138-z [Epub ahead of print] Link