Artrite reumatoide: olokizumab efficace e sicuro in fase 3 in diverse sottopopolazioni pazienti secondo nuovi risultati
Olokizumab, nuovo inibitore di IL-6 risulta essere efficace e sicuro vs. placebo e vs. un controllo attivo (adalimumab), sia in pazienti con artrite reumatoide (AR) con risposta insoddisfacente a MTX che in quelli non trattati adeguatamente con farmaci anti-TNF. Queste le conclusioni di due trial clinici di fase 3 (CREDO-2 e CREDO-3) facenti parte del programma di studi clinici CREDO (Clinical RhEumatoid Arthritis Development of Olokizumab) che sono presentati nel corso del recente Congresso dell’American College of Rheumatology.
Olokizumab (OKZ) è un inibitore di IL-6. A differenza di tocilizumab, anticorpo monoclonale diretto contro il recettore dell’IL-6, OKZ è un inibitore della citochina stessa; tale inibizione blocca selettivamente l’assemblaggio finale del complesso di segnalazione, incaricato di mediare la risposta pro-infiammatoria.
Studio CREDO-2
Obiettivi e disegno dello studio
Lo studio CREDO-2 si è proposto l’obiettivo di valutare l’efficacia e la sicurezza di OKZ, in fase 3, in pazienti con AR attiva e controllo non soddisfacente con MTX.
Il trial, condotto negli Usa, nella Ue, in America Latina, nel Regno Unito e in Russia, prevedeva che i pazienti reclutati venissero randomizzati, secondo uno schema 2:2:2:1, a trattamento sottocute con OKZ 64 mg a cadenza quindicinale o mensile, oppure a trattamento quindicinale con adalimumab 40 mg (controllo attivo) o a placebo per 24 settimane, in costanza di trattamento di background con MTX.
Al raggiungimento della 24esima settimana, il protocollo dello studio prevedeva la possibilità per i pazienti di continuare ad essere seguiti in una fase di estensione in aperto o di entrare in uno studio di safety, con un follow-up previsto di 20 settimane.
L’endpoint primario era rappresentato dalla percentuale di pazienti in grado di soddisfare la risposta ACR20 a 12 settimane.
Tra gli endpoint secondari valutati a 12 settimane vi erano la percentuale di pazienti in gradi di raggiungere la minima attività di malattia (punteggio DAS28-CRP <3,2) e il miglioramento dell’abilità fisica – dal basale a 12 settimane – misurato mediante l’indice HAQ-DI.
Tra gli endpoint secondari valutati a 24 settimane vi erano, invece, il raggiungimento della risposta ACR50 e la percentuale di pazienti in grado di raggiungere il punteggio CDAI ≤2,8.
L’analisi di safety, invece, prevedeva la valutazione degli eventi avversi (AE), degli AE gravi e delle anomalie di laboratorio.
Risultati principali
Lo studio ha randomizzato 1.648 pazienti ad uno dei quattro bracci di trattamento sopra indicati. Le caratteristiche dei pazienti randomizzati erano sovrapponibili, al basale, tra i gruppi di trattamento.
La maggior parte di questi ha completato le 24 settimane di trattamento previste dal protocollo del trial. Nello specifico, hanno completato il trattamento assegnato dalla randomizzazione:
– 421 pazienti trattati con OKZ a cadenza quindicinale (90,7%)
– 437 pazienti trattati con OKZ a cadenza mensile (91,2%)
– 413 pazienti trattati con adalimumab (89,4%)
– 208 pazienti allocati a placebo (85,6%)
Non solo: la maggior parte di questi è stata reclutata nella fase di estensione in aperto del trial.
Dall’analisi dei dati è emerso che entrambi i regimi di trattamento con OKZ sono risultati superiori al placebo relativamente a tutti gli endpoint primari e secondari considerati.
Inoltre, è stata dimostrata la non inferiorità dell’inibitore di IL-6 per tutti gli endpoint predefiniti della risposta ACR20 e del punteggio DAS28-CRP 3,2 per entrambi i gruppi di trattamento.
E’ stato osservato, infine, il mantenimento deli outcome di efficacia nel corso delle 24 settimane previste dal protocollo.
Sul fronte della safety, l’incidenza complessiva di eventi avversi legati al trattamento (TEAE) è stata pari a:
– 70% nei pazienti trattati con OKZ a cadenza quindicinale
– 70,9% nei pazienti trattati con OKZ a cadenza mensile
– 65,4% nei pazienti trattati con adalimunab
– 63,4% nel gruppo placebo
I TEAE che hanno portato alla sospensione del trattamento in essere sono stati riportati, rispettivamente, nel 4,5%, 6,3%, 5,6% e 3,7% dei pazienti appartenenti ai gruppi sopra riportati. I TEAE di più frequente riscontro sono stati le infezioni.
Studio CREDO-3
Obiettivi e disegno dello studio
Lo studio CREDO-3 si è proposto l’obiettivo di valutare l’efficacia e la sicurezza di olokizumab (OKZ), in fase 3, in pazienti con AR attiva e controllo non soddisfacente ad un farmaco anti-TNF.
Anche in questo caso il trial era multicentrico come lo studio CREDO-2, e il protocollo prevedeva che i pazienti reclutati venissero randomizzati, secondo uno schema 2:2:1, a trattamento sottocute con OKZ 64 mg a cadenza quindicinale o mensile o a placebo+MTX.
Alla sedicesima settimana, tutti i pazienti del gruppo placebo sono stati randomizzati, secondo lo schema 1:1, a trattamento con uno dei due regimi di trattamento a base di OKZ.
Dopo 24 settimane, il protocollo dello studio prevedeva la possibilità per i pazienti di continuare ad essere seguiti in una fase di estensione in aperto o di entrare in uno studio di safety, con un follow-up previsto di 20 settimane.
Come per lo studio CREDO-2, l’endpoint primario era rappresentato dalla percentuale di pazienti in grado di soddisfare la risposta ACR20 a 12 settimane.
Tra gli endpoint secondari valutati a 12 settimane vi erano la percentuale di pazienti in grado di raggiungere la minima attività di malattia (punteggio DAS28-CRP <3,2) e il miglioramento dell’abilità fisica – dal basale a 12 settimane – misurato mediante l’indice HAQ-DI, il raggiungimento della risposta ACR50 e la percentuale di pazienti in grado di raggiungere il punteggio CDAI ≤2,8.
L’analisi di safety, invece, prevedeva la valutazione degli eventi avversi (AE), degli AE gravi e delle anomalie di laboratorio.
Risultati principali
Lo studio ha randomizzato 368 pazienti e l’87% di questi (n=320) ha completato le 24 settimane di trattamento.
Dai risultati è emerso ancora una volta che entrami i regimi di trattamento a base di OKZ era significativamente migliori rispetto al placebo nel raggiungimento dell’endpoint primario. Inoltre, l’efficacia dell’inibitore di IL-6 si è mantenuta fino a 24 settimane.
Quanto all’incidenza complessiva di eventi avversi legati al trattamento (TEAE), questa è stata pari al 65,5% nel gruppo trattato con OKZ a cadenza quindicinale, al 65% in quello trattato con il farmaco a cadenza mensile e al 50,7% nel gruppo placebo.
La randomizzazione successiva del braccio placebo a OKZ a 16 settimane non ha cambiato in modo sostanziale il tasso di incidenza di TEAE per gruppo di trattamento.
Questo, infatti, è stato pari al 64,3% nei pazienti passati, mediante switch, a trattamento quindicinale con OKZ e al 59,7% in quelli passati da placebo a trattamento mensile con l’inibitore di IL-6.
La maggiore parte dei TEAE è stata di entità lieve-moderata. L’incidenza di TEAE seri è stata pari a 12 (7%) nei pazienti trattati con OKZ a cadenza quindicinale e a 6 (3,2%) in quelli trattati con il farmaco a cadenza mensile. Infezioni e infestazioni hanno rappresentato i TEAE seri di più frequente riscontro [2(1,1%) nel gruppo OKZ a cadenza mensile e 2 (1,2%) nel gruppo OKZ a cadenza quindicinale].
Non sono stati riportati eventi da infezione opportunistica (Tb attiva), eventi CV principali, perforazione gastrointestinale o decessi.
Riassumendo
Gli studi CREDO-2 e CREDO-3 suffragano osservazioni precedenti sull’efficacia e la sicurezza di olokizumab nell’AR, suggerendo un ampliamento dello spettro di pazienti affetti da questa condizione clinica che potrebbe trarre giovamento da questo nuovo farmaco sperimentale.
Si attendono ulteriori conferme, a questo punto, da uno studio radiografico che documenti la capacità del farmaco di rallentare o inibire la progressione radiografica di malattia.
Bibliografia
1) Feist E et al. Efficacy and Safety of Olokizumab in a Phase III Trial of Patients with Moderately to Severely Active Rheumatoid Arthritis Inadequately Controlled by Methotrexate – Placebo and Active Controlled Study [abstract 1685]. Arthritis Rheumatol. 2021; 73 (suppl 10)
2) Feist E et al. Efficacy and Safety of Olokizumab in a Phase III Trial of Patients with Moderately to Severely Active Rheumatoid Arthritis Inadequately Controlled by TNF-α Inhibitor Therapy [abstract 1686]. Arthritis Rheumatol. 2021; 73 (suppl 10).