Bando Arisla 2021: la Fondazione italiana di ricerca per la Sclerosi Laterale Amiotrofica (AriSLA) ha annunciato i progetti vincitori
“Finanzieremo sette nuovi progetti, molto innovativi, con un investimento complessivo di 874.950 euro. Sono 10 i gruppi di ricerca coinvollti, tra Roma, Milano, Trento, Padova e Torino, che consentiranno di ampliare la conoscenza su meccanismi ancora poco esplorati, legati all’insorgenza della neurodegenerazione e della neuroinfiammazione, e verificheranno l’efficacia di alcune molecole nel rallentare la progressione della SLA in modelli preclinici”. Con queste parole il presidente della Fondazione italiana di ricerca per la Sclerosi Laterale Amiotrofica (AriSLA), Mario Melazzini, ha reso noti i progetti selezionati con il Bando 2021. L’annuncio è stato fatto nel corso del forum ‘Ansa Incontra’ con focus su “SLA: la ricerca, le sfide di oggi e gli scenari futuri”, rivolto a ricercatori di Università italiane e di Istituti di ricerca pubblici e privati italiani non profit, che potevano applicare nelle aree di ricerca di base, preclinica o clinica osservazionale.
Tra i progetti finanziati, quattro sono progetti pilota che esplorano nuovi approcci innovativi per comprendere meglio i meccanismi di neurodegenerazione e neuroinfiammazione e valutare nuovi approcci terapeutici su modelli preclinici di SLA. Si tratta di ‘SENALS’, coordinato da Alice Migazzi del Dipartimento di biologia cellulare, computazionale e integrata (CIBIO) dell’Università degli studi di Trento; ‘mitoALS’, coordinato da Elena Ziviani del Dipartimento di biologia dell’Università degli studi di Padova; ‘ReNicALS’ coordinato da Savina Apolloni del Dipartimento di biologia dell’Università degli studi di Roma Tor Vergata; e ‘BREATH’, coordinato da Michela Rigoni del Dipartimento di scienze biomediche dell’Università degli studi di Padova.
Tra gli studi pluriennali e multicentrici, due hanno come obiettivo la verifica sperimentale preclinica di approcci di terapia genica con vettori virali o oligonucleotidi antisenso. Questi sono rispettivamente ‘GATTALS’ coordinato da Valentina Bonetto dell’Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri IRCCS di Milano, con partner Manuela Basso del Dipartimento di biologia cellulare, computazionale e integrata (CIBIO) dell’Università degli studi di Trento; e ‘SWITCHALS’ coordinato da Mauro Cozzolino dell’Istituto di farmacologia traslazionale (Ift) del Cnr di Roma, con partner Nadia D’Ambrosi del Dipartimento di biologia dell’Università degli Studi di Roma Tor Vergata. Il terzo progetto multicentrico è ‘EVTestInALS’, uno studio di clinica osservazionale che intende identificare nuovi biomarcatori per la SLA coordinato da Manuela Basso del Dipartimento di biologia cellulare, computazionale e integrata (CIBIO) dell’Università degli studi di Trento, insieme a tre partner: Andrea Calvo dell’AOU Città della Salute e della Scienza di Torino e Dipartimento di neuroscienze ‘Rita Levi Montalcini’ dell’Università degli studi di Torino; Valentina Bonetto dell’Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri IRCCS di Milano, e Francesco Rinaldi del Dipartimento di matematica ‘Tullio Levi-Civita’ dell’Università degli studi di Padova.
“AriSLA, nata nel 2008 dalla sinergia tra AISLA Onlus, Fondazione Cariplo, Fondazione Telethon e Fondazione Vialli e Mauro per la Ricerca e lo Sport Onlus ha investito ad oggi più di 14 milioni di euro, sostenuto 142 ricercatori e 92 progetti da cui sono derivate più di 277 pubblicazioni scientifiche di rilevante impatto per la comunità scientifica”, ha aggiunto Melazzini.
Anna Ambrosini, responsabile scientifico di Fondazione AriSLA, intervenuta nel corso del forum, ha evidenziato l’importanza di investire in diversi filoni di ricerca per affrontare la complessità della SLA, malattia neurodegenerativa che oggi in Italia coinvolge circa 6000 persone, spiegando come sono individuati i progetti finanziati: “Grazie al nostro processo di selezione, basato sul metodo del peer review (o revisione tra pari), i progetti sono valutati da esperti internazionali che selezionano ricerca eccellente sulla base del valore scientifico dello studio proposto”.
Schede di sintesi dei progetti vincitori del Bando Arisla 2021
FULL GRANT
Il progetto di ricerca ‘EVTestInALS’, coordinato da Manuela Basso del dipartimento di biologia cellulare, computazionale e integrata (CIBIO) dell’Università degli studi di Trento, intende analizzare le vescicole extracellulari (piccole particelle implicate nella comunicazione tra cellule) derivate da sangue periferico e liquido cerebrospinale di pazienti con SLA, raccolte in quattro momenti successivi durante la progressione della malattia, e testare la loro validità come biomarcatori di prognosi e progressione. I dati ottenuti saranno correlati con i dati clinici raccolti per ogni paziente per definire se i cambiamenti rilevati nel sangue riflettano ciò che accade nel cervello. Inoltre, sarà ulteriormente sviluppato un modello di intelligenza artificiale per poter definire la progressione di malattia di ogni paziente e valutare un eventuale miglioramento nel corso di studi clinici. (Partner: Andrea Calvo, AOU Città della Salute e della Scienza di Torino e Dipartimento di neuroscienze ‘Rita Levi Montalcini’, Università degli studi di Torino; Valentina Bonetto, Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri IRCCS, Milano; Francesco Rinaldi, Dipartimento di matematica ‘Tullio Levi-Civita’, Università degli studi di Padova. Ambito di ricerca: clinica osservazionale. Valore del progetto 240.000 euro. Durata 36 mesi).
Lo studio ‘GATTALS’, coordinato da Valentina Bonetto dell’Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri IRCCS di Milano si pone l’obiettivo di verificare in modelli preclinici di malattia (uno di SLA e uno di SLA-demenza frontotemporale) l’efficacia di un approccio di terapia genica che permette di ridurre la tossicità legata a TDP-43, una proteina coinvolta in numerose forme di SLA. Infatti, in studi precedenti è stato scoperto che la acetil-PPIA, un enzima ampiamente espresso nei neuroni, interagisce con la proteina TDP-43 e ne regola la funzione e il trasporto. In pazienti con SLA, l’acetil-PPIA è risultata carente, suggerendo che la sua ridotta espressione possa essere causa dell’aggregazione di TDP-43 e della neurodegenerazione. In particolare verrà indotta l’espressione di acetil-PPIA nei due modelli murini e saranno valutati gli effetti prodotti sull’aggregazione di TDP-43 e sull’insorgenza e la progressione della malattia. (Partner: Manuela Basso, Dipartimento di biologia cellulare, computazionale e integrata (CIBIO), Università degli studi di Trento. Ambito di ricerca: pre-clinica. Valore del progetto 240.000 euro. Durata 36 mesi).
Lo studio ‘SWITCHALS’, coordinato da Mauro Cozzolino dell’Istituto di farmacologia traslazionale (Cnr-Ift, Roma), si propone di sviluppare approcci terapeutici che correggano i difetti della sintesi della proteina hnRNPA2/B1, che rappresenta un bersaglio molecolare di FUS, proteina il cui gene, se mutato, è responsabile di alcune forme familiari di SLA. La presenza della proteina FUS mutata causa, infatti, cambiamenti nella sintesi della hnRNPA2/B1, innescando in tal modo una cascata di alterazioni che può portare alla morte dei motoneuroni. L’approccio che intende sviluppare il gruppo di ricerca si basa sull’utlizzo degli oligonucleotidi antisenso (ASO), ovvero brevi sequenze di nucleotidi che si legano al RNA target, le molecole responsabili della codifica dei geni, modulandone l’espressione. L’efficacia di tale approccio verrà verificato in modelli in vitro e successivamente in modelli murini portatori della mutazione del gene FUS e in cellule (fibroblasti) derivate da pazienti con SLA. (Partner: Nadia D’Ambrosi, Dipartimento di biologia, Università degli studi di Roma Tor Vergata. Ambito di ricerca: pre-clinica. Valore del progetto 160.000 euro. Durata 24 mesi).
PILOT GRANT
Lo studio ‘SENALS’, coordinato da Alice Migazzi del Dipartimento di biologia cellulare, computazionale e integrata (CIBIO) dell’Università degli studi di Trento, si pone l’obiettivo di comprendere il ruolo delle cellule gliali (cellule che forniscono supporto e nutrimento ai neuroni) nella progressione della SLA e verificare se l’alterata comunicazione tra neuroni e glia, mediata dal rilascio di vescicole extracellulari (piccole particelle implicate nella comunicazione intercellulare)alterate, sia responsabile dell’induzione del danno al DNA e della morte dei neuroni. A tale scopo sarà modulata l’espressione di specifiche proteine nelle cellule della glia in modelli murini che esprimono il gene mutato TDP-43, implicato in molte forme familiari e sporadiche di SLA, verificando se il ripristino della corretta comunicazione tra cellule gliali e neuroni possa ridurre la tossicità mediata dalla proteina TDP-43. (Ambito di ricerca: base. Valore del progetto 59.950 euro. Durata 12 mesi).
Il progetto ‘mitoALS’, coordinato da Elena Ziviani del Dipartimento di biologia dell’Università degli studi di Padova, ha l’obiettivo di indagare se un miglioramento del cosiddetto “controllo qualità mitocondriale”, tramite mitofagia, abbia un effetto protettivo in modelli in vitro e in vivo di SLA. La mitofagia è un meccanismo che promuove la degradazione selettiva dei mitocondri, organelli addetti alla respirazione cellulare. Recentemente è stato scoperto che la proteina TDP-43 associata a diverse forme di SLA determina il rilascio di DNA mitocondriale nel citoplasma inducendo una risposta infiammatoria che può contribuire alla neurodegenerazione. Il progetto ipotizza che l’induzione selettiva della degradazione dei mitocondri, attivata farmacologicamente tramite l’inibizione dell’enzima USP14, favorisca l’eliminazione dei mitocondri prima che questi rilascino le molecole infiammatorie, e possa quindi prevenire neuroinfiammazione e neurodegenerazione. I modelli utilizzati per testare questa ipotesi sono due: neuroni differenziati da cellule staminali pluripotenti esprimenti la proteina TDP-43 e le sua forma patologica, e modelli SLA di Drosophila melanogaster. (Ambito di ricerca: base. Valore del progetto 60.000 euro. Durata 12 mesi)
Il progetto ‘ReNicALS’ coordinato da Savina Apolloni del Dipartimento di biologia dell’Università degli studi di Roma Tor Vergata ha l’obiettivo di verificare l’efficacia del farmaco niclosamide nel rallentare la progressione della malattia in due modelli murini (con mutazione di FUS e SOD1). I modelli murini saranno trattati a partire dai primi sintomi, in modo da essere più coerenti con la malattia nell’uomo, nella quale la diagnosi avviene solo dopo l’insorgenza della sintomatologia. Inoltre, saranno studiati gli effetti della niclosamide sulla degenerazione tissutale, al fine di comprendere i meccanismi cardine coinvolti nella malattia e bersagli dal farmaco. (Ambito di ricerca: pre-clinica. Valore del progetto 60.000 euro. Durata 12 mesi)
Il progetto ‘BREATH’, coordinato da Michela Rigoni del Dipartimento di scienze biomediche dell’Università degli studi di Padova, intende studiare la funzionalità del motoneurone SLA dopo trattamento cronico con un attivatore del recettore CXCR4 (coinvolto nel controllo della corretta migrazione dei motoneuroni durante lo sviluppo embrionale), al fine di promuovere la rigenerazione della giunzione neuromuscolare (NMJ), il sito di neurotrasmissione tra motoneurone e muscolo. Questa sinapsi mostra infatti segni precoci di sofferenza, ben prima della comparsa dei sintomi. Da precedenti studi condotti dal gruppo di ricerca si sa che l’espressione di CXCR4 è un segnale di stress del motoneurone e che la sua stimolazione promuove il recupero della neurotrasmissione. Verrà quindi saggiato l’effetto della sua attivazione sul recupero della funzionalità motoria e di quella respiratoria. Inoltre, i livelli di CXCR4 saranno valutati in diversi modelli di SLA (murino e suino) ed in tessuti di pazienti affetti da forme familiari e sporadiche, per capire se possa essere considerato un marcatore comune alle diverse forme di malattia. (Ambito di ricerca: pre-clinica. Valore del progetto 55.000 euro. Durata 12 mesi).
Fondazione AriSLA
AriSLA, Fondazione italiana di ricerca per la Sclerosi Laterale Amiotrofica nasce per promuovere, finanziare e coordinare la ricerca scientifica d’eccellenza sulla SLA. Principale organismo a livello italiano e nel panorama europeo a occuparsi in maniera dedicata ed esclusiva di ricerca sulla SLA, AriSLA sorge per volontà di soggetti di eccellenza in campo scientifico e filantropico quali A.I.S.L.A. Onlus – Associazione Italiana Sclerosi Laterale Amiotrofica, Fondazione Cariplo, Fondazione Telethon e Fondazione Vialli e Mauro per la Ricerca e lo Sport Onlus.
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