Rivaroxaban a bassa dose riduce il rischio i pazienti COVID-19 ospedalizzati con un alto rischio di tromboembolia venosa
Per i pazienti COVID-19 ospedalizzati con un alto rischio di tromboembolia venosa (TEV) e / o livelli elevati di D-dimero, insieme a un basso rischio di sanguinamento, l’uso di rivaroxaban 10 mg/die per 35 giorni dopo la dimissione è sicuro e benefico, come dimostrano i risultati dello studio randomizzato MICHELLE (Medically Ill Hospitalized Patients for COVID-19 THrombosis Extended ProphyLaxis With Rivaroxaban ThErapy), pubblicati su “Lancet”.
Rispetto all’assenza di anticoagulazione, la strategia ha ridotto un composito di eventi tromboembolici venosi e arteriosi sintomatici e asintomatici, inclusa la morte cardiovascolare (CV) (3,14% vs 9,43%; RR 0,33; 95% CI 0.13-0.90), riferiscono i ricercatori guidati da Eduardo Ramacciotti, del Science Valley Research Institute, São Paulo (Brasile).
Un legame tra COVID-19 e trombosi venosa e arteriosa è stato stabilito all’inizio della pandemia, sottolineando l’importante ruolo che le terapie antitrombotiche avrebbero svolto nella sua gestione. Sebbene ci sia un ampio accordo sulla necessità di tromboprofilassi ospedaliera, anche se con alcune incertezze sul dosaggio e sulle popolazioni di pazienti, manca il consenso quando si tratta di estendere le terapie antitrombotiche all’impostazione post-dimissione.
In tale contesto, i risultati di MICHELLE, inizialmente presentati al Congresso virtuale della Società Europea di Cardiologia (ESC) 2021 l’estate scorsa e ora pubblicati su “Lancet”, come detto, forniscono prove randomizzate tanto necessarie per guidare il processo decisionale clinico.
Strategia adottata in tutto il Brasile
Ramacciotti e colleghi affermano che la strategia testata nello studio è stata adottata negli ospedali di tutto il Brasile, dove è stato condotto MICHELLE, così come nei centri di altre parti del mondo. Ma, ha sottolineato, non è indicata per tutti i pazienti ricoverati in ospedale con COVID-19.
Un paziente “MICHELLE-able”, spiegano, è un individuo con un alto rischio di TEV valutato utilizzando il punteggio IMPROVE, con o senza un livello di D-dimero e con un basso rischio di sanguinamento. In particolare, stimano che circa la metà di tutti i pazienti COVID-19 ospedalizzati soddisferebbe i criteri di inclusione dello studio.
In questo sottoinsieme, «è buona norma somministrare rivaroxaban 10 mg/die per 35 giorni dopo l’ospedalizzazione» consigliano Ramacciotti e colleghi, aggiungendo che – almeno in Brasile – i medici si concentrano sull’uso della versione branded del farmaco poiché rivaroxaban generico non è stato utilizzato nello studio.
Il disegno dello studio MICHELLE
L’approccio tromboprofilattico esteso testato in MICHELLE è stato valutato per la prima volta nel precedente studio MARINER, condotto in tempi pre-pandemici in pazienti ospedalizzati con una malattia medica acuta.
Sebbene MARINER non sia riuscito a raggiungere il suo endpoint primario, rivaroxaban a basso dosaggio ha dimostrato di ridurre il rischio di TEV sintomatica, un endpoint secondario. Sulla base di questo rilievo, Ramacciotti e colleghi hanno scelto di provare lo stesso approccio per i pazienti ospedalizzati con COVID-19 nello studio MICHELLE.
Per questo studio, i ricercatori hanno arruolato 320 pazienti (età media: 57,1 anni; 40% donne) che sono stati ricoverati in ospedale per almeno 3 giorni e hanno ricevuto tromboprofilassi a dose standard con eparina durante la degenza iniziale; Il 52% ha ricevuto cure a livello di terapia intensiva.
Tutti i pazienti randomizzati avevano un aumento del rischio di TEV sulla base di un punteggio IMPROVE da 2 a 3 (in combinazione con un livello di D-dimero superiore a 500 ng/mL) o di 4 o superiore (indipendentemente dal livello di D-dimero).
Sono stati esclusi i pazienti con un alto rischio di sanguinamento, determinato da una clearance della creatinina inferiore a 30 ml/ min, dall’uso della doppia terapia antipiastrinica e da altri fattori.
Meno casi di embolia polmonare
Al giorno 35 dopo la dimissione, i pazienti sono stati valutati con ecografia Doppler e angiografia TC polmonare per identificare gli eventi dell’endpoint primario, che includevano TEV sintomatica o fatale, TEV asintomatica provata con ecografia Doppler venosa bilaterale degli arti inferiori e angiografia TC polmonare, tromboembolia arteriosa sintomatica (infarto miocardico [IM], ictus non emorragico o un evento avverso maggiore agli arti) e morte CV.
Questo endpoint è stato ridotto con rivaroxaban rispetto a nessuna anticoagulazione, con la differenza dovuta principalmente a più casi di embolia polmonare (EP) asintomatica e sintomatica nel braccio di controllo.
Tra gli esiti secondari, rivaroxaban ha ridotto il tasso di TEV sintomatica/fatale (0,63% vs 5,03%; RR 0,13; IC 95% 0,02-0,99) e un composito di TEV sintomatica, IM, ictus e morte CV (0,63% vs 5,66%; RR 0,11; 95% CI 0,01-0,87).
L’esito chiave della sicurezza è stato il sanguinamento maggiore ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis), che non si è verificato in nessuno dei due gruppi. Altri tipi di sanguinamento erano rari e si sono verificati a tassi simili in entrambi i gruppi. Due pazienti nel braccio rivaroxaban hanno avuto reazioni allergiche al farmaco.
Punti di forza e limiti della sperimentazione clinica
In un editoriale di accompagnamento, Charlotte Bradbury, dell’Università di Bristol (Inghilterra), e Zoe McQuilten, della Monash University di Melbourne (Australia), sottolineano i punti di forza dello studio MICHELLE, incluso il design randomizzato e multicentrico.
Ci sono anche alcune limitazioni, fanno notare, citando il disegno in aperto e l’inclusione nell’endpoint primario di alcuni eventi con «significato clinico meno chiaro», come TEV asintomatica, EP subsegmentale e trombosi venosa profonda distale. Inoltre, la dimensione del campione era relativamente piccola e solo 20 pazienti avevano un evento endpoint primario.
Tuttavia, scrivono Bradbury e McQuilten, MICHELLE aiuta a colmare una lacuna nella letteratura. «Prima di questo studio, le prove per indirizzare l’uso della tromboprofilassi post-dimissione ospedaliera erano per lo più limitate agli studi osservazionali» sottolineano.
I risultati di MICHELLE «sono incoraggianti» aggiungono, «ma in considerazione delle piccole dimensioni di questo studio, è probabile che i medici attendano i risultati di altri studi in corso per valutare la tromboprofilassi post-dimissione prima di cambiare la pratica standard e le raccomandazioni delle linee guida» precisano, ricordando i trial HEAL-COVID, ACTIV-4c, XACT e uno studio condotto su 130 pazienti.
Ramacciotti e colleghi riconoscono che la cautela è giustificata date le piccole dimensioni del trial. «Probabilmente per cambiare le linee guida avremo bisogno di prove più ampi» affermano, anche se in Brasile la strategia è già in uso perché al momento sono i migliori dati randomizzati disponibili per la specifica popolazione descritta.
Riferimenti bibliografici:
Ramacciotti E, Barile Agati L, Calderaro D, et al. Rivaroxaban versus no anticoagulation for post-discharge thromboprophylaxis after hospitalisation for COVID-19 (MICHELLE): an open-label, multicentre, randomised, controlled trial. Lancet. 2022;399:50-9. doi: 10.1016/S0140-6736(21)02392-8. Link
Bradbury CA, McQuilten Z. Anticoagulation in COVID-19. Lancet. 2022;399:5-7. doi: 10.1016/S0140-6736(21)02503-4. Link