Leucemia linfatica cronica: l’MRD, lo stato della malattia minima residua, sembra influenzare gli outcome della terapia con CAR-T
Nei pazienti con leucemia linfatica cronica ad alto rischio sottoposti al trattamento con cellule CAR-T, lo stato della malattia minima residua (MRD) sembra influenzare gli outcome di questa terapia. A suggerirlo sono i risultati di uno studio di fase 1/2 (NCT01865617) appena presentato al congresso annuale dell’American Society of Hematology (ASH).
Infatti, i pazienti che hanno ottenuto una risposta completa con negativizzazione della MRD dopo il trattamento con cellule T CAR dirette contro l’antigene CD19 hanno avuto una sopravvivenza libera da progressione (PFS) significativamente superiore.
«La nostra analisi mostra che i pazienti con leucemia linfatica cronica che hanno ottenuto remissioni profonde iniziali dopo la terapia con CAR-T hanno avuto una risposta più duratura», ha detto il primo firmatario del lavoro Alexandre V. Hirayama, del Fred Hutchinson Cancer Research Center di Seattle. «Coloro che hanno ottenuto remissioni profonde e un’assenza di cloni leucemici rilevabili con il sequenziamento di nuova generazione hanno avuto remissioni durature».
Studio su cellule CAR-T anti-CD19
All’ASH, Hirayama e colleghi hanno presentato i dati di follow-up a lungo termine di uno studio in cui si è valutata una terapia con cellule CAR-T dirette contro l’antigene CD19 per i pazienti con leucemia linfatica cronica recidivante o refrattaria.
Gli autori hanno anche eseguito analisi di sequenziamento sulla miscela di cellule CAR-T infuse durante lo studio, allo scopo di identificare determinate caratteristiche delle cellule T associate agli outcome.
I partecipanti sono stati divisi in due coorti: nella prima, i pazienti avevano interrotto la terapia con ibrutinib prima della leucaferesi per il prelievo delle cellule T da ingegnerizzare e trasformare in CAR-T o prima della linfodeplezione che si esegue nei giorni precedenti l’infusione delle CAR-T; nella seconda, i pazienti sono stati trattati con ibrutinib 420 mg/die in concomitanza con il trattamento con le CAR-T e nel periodo di follow-up.
PFS superiore nei pazienti MRD-negativi
Dopo un follow-up mediano di 23,5 mesi (intervallo inter quartile, IQR, 11-33,8), la PFS non è risultata ancora stimabile (IC 95%, 22,2-non raggiunta) nei 18 pazienti che hanno ottenuto una risposta completa con MRD negativa alla citometria a flusso e con cloni IGH maligni post-trattamento non rilevabili. Al contrario, i ricercatori hanno riportato una PFS mediana di 8,5 mesi (IC al 95% 2,9-non raggiunta) per gli 11 pazienti che hanno ottenuto una risposta completa MRD-negativa mediante citometria a flusso ma con cloni IGH maligni rilevabili dopo la terapia.
Dei 47 pazienti trattati nello studio, il 68% ha raggiunto la negatività dell’MRD alla citometria a flusso nel midollo osseo dopo la terapia con cellule CAR T.
Analisi multiomiche sulle cellule CAR-T
Hirayama e colleghi hanno anche eseguito analisi multiomiche sul prodotto infuso contenente le CAR-T.
Il costrutto delle CAR-T utilizzate nello studio è identico a quello utilizzato nelle CAR-T lisocabtagene maraleucel (liso-cel) sviluppate dai ricercatori del Fred Hutchinson Cancer Center e già approvate dalla Food and Drug Administation per il trattamento del linfoma a grandi cellule B revidivante/refrattario.
Hirayama ha spiegato che il suo gruppo ha voluto esaminare le caratteristiche delle cellule CAR-T infuse e metterle in relazione con gli outcome dei pazienti. «Abbiamo già molti dati che suggeriscono che la qualità e l’espansione delle cellule CAR-T sono associate agli outcome, quindi stiamo continuando le analisi per cercare di capire come le caratteristiche intrinseche di questi prodotti siano associate alle risposte nei pazienti trattati».
I ricercatori hanno completato il profilo multiomico per 25 pazienti (età mediana 61 anni; 80% di sesso maschi), tutti sottoposti a linfodeplezione seguita da una singola infusione di 2 × 106 cellule CAR-T/kg. Il gruppo di pazienti pesantemente pretrattati aveva effettuato una mediana di cinque terapie precedenti (range: 4-7) e il 96% aveva una citogenetica ad alto rischio. Il 56% dei pazienti ha ottenuto una risposta completa con MRD negativa alla citometria a flusso.
Hirayama ha spiegato che alcune signature, in particolare legate alla qualità delle cellule CAR-T, sono risultate associate a remissioni più profonde.
L’analisi multiomica finora ha suggerito che l’inibizione indotta da ibrutinib del differenziamento delle cellule T è un meccanismo che concorre a un miglioramento della qualità delle CAR-T nel prodotto infuso, ha detto l’autore.
CAR-T commerciali ancora non disponibili per i pazienti con leucemia linfatica cronica
I pazienti con leucemia linfatica cronica ad alto rischio hanno in genere una prognosi e outcome infausti, e attualmente non esistono terapie con cellule CAR-T disponibili in commercio per questa popolazione, nonostante vi siano molteplici studi in corso.
«Questa popolazione», ha spiegato Hirayama «è caratterizzata da un forte bisogno medico insoddisfatto e stiamo aspettando che vengano approvate cellule CAR-T-cell per i pazienti con leucemia linfatica cronica, specialmente per coloro che hanno caratteristiche ad alto rischio».
Bibliografia
A.V. Hirayama, et al. Long-Term Follow-up and Single-Cell Multiomics Characteristics of Infusion Products in Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia Treated with CD19 CAR-T Cells. Blood (2021) 138 (Supplement 1): 1749. Link