Asma: l’impiego di un antagonista del recettore dei leucotrieni (LTRA) per la gestione dell’asma non sembra aumentare il rischio neuropsichiatrico secondo uno studio
L’impiego di un antagonista del recettore dei leucotrieni (LTRA) per la gestione dell’asma non sembra aumentare il rischio neuropsichiatrico nei pazienti asmatici sottoposti a questo trattamento. Queste le conclusioni di uno studio coreano di recente pubblicazione sulla rivista the Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice che sembra scagionare questi farmaci dai rischi paventati, alla luce di alcune osservazioni aneddotiche.
I presupposti e gli obiettivi dello studio
Gli LTRA (es: montelukast, zafirlukast) sono stati lanciati circa 20 anni orsono some trattamenti aggiuntivi alla terapia standard nei pazienti affetti da asma e da rinite allergica.
Nonostante la loro discreta efficacia, solo un sottogruppo di pazienti trae beneficio dal loro impiego, soprattutto quelli nei quali i leucotrieni giocano un ruolo importante nella patogenesi dell’infiammazione allergica o eosinofila. In questi pazienti, questi farmaci sono in grado di ridurre la necessità del ricorso ai corticosteroidi (CS).
GLi LTRA sono generalmente ben tollerati e frequentemente prescritti nei pazienti pediatrici con disordini allergici e in adulti con malattia lieve al punto che, stando ad alcuni dati Usa sull’impiego di farmaci, quasi due terzi dei pazienti adolescenti e adulti con asma lieve (step 2 in base alle linee guida GINA) sono in trattamento con un antagonista del recettore dei leucotrieni.
Ciò premesso, non dopo tanto tempo dalla loro interoduzione nell’armamentario terapeutico di questi pazienti, alcuni case report e studi condotti nella pratica clinica reale hanno sollevato dubbi in merito ad un presunto innalzamento del rischio di sintomatologia neuropsichiatrica quasi subito dopo l’inizio del trattamento, in particolare con montelukast.
Queste osservazioni hanno spinto l’ente regolatorio Usa (Fda) a richiedere per montelukast l’aggiunta di un black box warning relativo al rischio di insorgenza di reazioni neuropsichiatriche a marzo del 2020.
Tuttavia, la limitata disponibilità di evidenze in merito a tale associazione, e la disponibilità di dati derivanti da studi pregressi che si erano focalizzati esclusivamente sulla popolazione pediatrica e su un solo antagonista del recettore dei leucotrieni (montelukast) ha sollecitato la messa a punto di questo nuovo studio che si è proposto l’obiettivo di studiare l’associazione tra l’impiego di un LTRA e il rischio di sviluppare patologie neuropsichiatriche in pazienti adulti affetti da asma.
Disegno dello studio e risultati principali
I ricercatori hanno attinto ai dati del sistema assicurativo sanitario sudcoreano per identificare, in un lasso temporale compreso tra il 2002 e il 2015, 61.571 pazienti asmatici adulti, di età pari o superiore ai 40 anni. A questo punto, si è partiti dal biennio 2009-2010 per iniziare a sottoporre a screening i pazienti che avevano fatto impiego o meno di LTRA: questi sono stati seguiti nel corso di un follow-up che si è concluso nel 2015. L’età mediana della popolazione in studio era pari a 61 anni e la durata media del follow-up è stata di 47,6 mesi per gli utilizzatori di LTRA e di 46,5 mesi per i non utilizzatori di questi farmaci.
L’11,1% dei pazienti, nel complesso, aveva utilizzato come LTRA pranlukast (molecola impiegata soprattutto in Corea), l’11% montelulast e lo 0,24% zafirlukast.
Durante il follow-up, un totale di 12.168 pazienti aveva assunto un LTRA. Dall’analisi dei dati in un modello aggiustato per la presenza di diversi fattori confondenti (età, sesso, numero pacchetti sigarette consumate/anno, assunzione di alcol, attività fisica, BMI, comorbilità, altre malattie respiratorie diverse dall’asma e impiego di altri farmaci anti-asma) è emerso che l’ hazard ratio di insorgenza ex novo di malattie neuropsichiatriche diagnosticate non era diverso tra gli utilizzatori e i non utilizzatori di LTRA (HR= 1,01; IC95%= 0,83-12,3; p=0,952).
Demenza, disturbi dell’umore e disturbi legati a panico sono risultati essere i disturbi neuropsichiatrici più frequente e la loro prevalenza non è stata significativamente differente tra gli utilizzatori e i non utilizzatori di LTRA (75,4% vs. 76,1% per la demenza, 12,7% vs. 12,8% per i disturbi dell’umore e 5,6% vs. 3,5% per quelli legati a panico).
Non solo: un’analisi per sottogruppi relativa all’associazione tra la durata d’impiego di un antagonista del recettore dei leucotrieni e il rischio di malattia neuropsichiatrica non ha mostrato differenza significative tra i due gruppi in studio sopra indicati.
Limiti e implicazioni dello studio
Nel commentare quanto osservato, i ricercatori hanno ammesso che il meccanismo di sviluppo di sintomatologia neuropsichiatrica associata all’impiego di LTRA non è stato ancora identificato. Quello che si può ipotizzare, però, è che “…il fatto che la maggior parte di questi eventi avversi dovuti a montelukast si manifesta in una minoranza di pazienti nelle prime 2 settimane di trattamento suggerirebbe la presenza di alcuni polimorfismi genetici che influiscono sul metabolismo “fisiologico” degli LTRA, modificandolo”.
Gli autori dello studio hanno anche sottolineato come i risultati da loro ottenuti suffraghino trial clinici randomizzati pregressi e studi di ampie dimensioni, mentre il black box voluto dalla Fda si basi prevalentemente su studi di farmacovigilanza e casistiche.
Al contempo, non sono stati sottaciuti alcuni limiti metodologici dello studio quali il disegno retrospettivo, la possibilità di bias da cattiva classificazione della diagnosi di asma e dall’impossibilità di generalizzare i risultati ottenuti in pazienti di etnia Coreana a quelli di altre etnie.
Tutto ciò considerato, i risultati suggeriscono che il riscontro di eventi avversi neuropsichiatrici non dovrebbe costituire motivo di mancata prescrizione degli LTRA in pazienti selezionati affetti da asma – con l’accortezza, tuttavia, di accompagnare la prescrizione informando il paziente sulla possibilità di andare incontro a disturbi dell’umore.
Un ulteriore caveat è stato pronunciato dall’estensore dell’editoriale di commento al lavoro pubblicato: “Anche se lo studio in questione non ha mostrato l’esistenza di un’associazione tra l’impiego o la durata l’impiego di LTRA e lo sviluppo di malattie neuropsichiatriche in pazienti Coreani adulti asmatici, ciò non implica che tale relazione possa essere presente in altri gruppi di età (bambini, adolescenti, adulti fino a 50 anni) o in pazienti con diverso background genetico” (2).
Di qui l’invito, nel frattempo, a prescrivere questi farmaci tenendo sempre presente il possibile rischio di effetti neuropsichiatrici.
Bibliografia
1) Shim J-S et al. Risk of Neuropsychiatric Diseases According to the Use of a Leukotriene Receptor Antagonist in Middle-Aged and Older Adults with Asthma: A Nationwide Population-Based Study Using Health Claims Data in Korea. JACI In Practice 2021; 9(12): 4290-4297
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2) Larenas-Linnermann D. Leukotriene Receptor Antagonists and the Risk of Neuropsychiatric Disease: Could There Be a Genetic Predisposition? JACI In Practice 2021; 9(12):4296-4299
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