Linfoma diffuso a grandi cellule B: in prima linea polatuzumab più R-CHP migliora la sopravvivenza libera da progressione
I pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B trattati in prima linea con il coniugato anticorpo-farmaco polatuzumab vedotin in combinazione con il regime R-CHP (rituximab più ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone) hanno una probabilità significativamente più alta di sopravvivenza senza progressione della malattia a 2 anni rispetto a quelli trattati con il regime R- CHOP (rituximab più ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone), che rappresenta l’attuale standard di cura. Lo dimostrano i risultati dello studio POLARIX (NCT03274492), presentati al 63° congresso annuale dell’American Society of Hematology (ASH) e pubblicati in contemporanea sul New England Journal of Medicine.
Secondo gli autori, questi risultati rappresentano il primo miglioramento significativo rispetto allo standard di cura per il linfoma diffuso a grandi cellule B di nuova diagnosi riportato in oltre 20 anni.
Sebbene lo studio non abbia evidenziato differenze significative nei tassi di risposta completa o di sopravvivenza globale (OS) a 2 anni, i pazienti trattati con la nuova combinazione sono risultati a minor rischio di aver bisogno di un trattamento aggiuntivo rispetto ai controlli, trattati con il regime R-CHOP.
«Penso che questo risultato potrebbe cambiare la pratica clinica», ha affermato il Principal Investigator dello studio, Gilles Salles, del Lymphoma Service del Memorial Sloan Kettering Cancer Center di New York. «Questo è il primo studio randomizzato di fase 3 a mostrare un beneficio nei pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B in prima linea e dimostra che è possibile ridurre in modo significativo la progressione della malattia, anche nei pazienti con sottotipi difficili da trattare».
R-CHOP curativo solo nel 60-70% dei casi
L’attuale standard di cura R-CHOP è curativo solo in circa il 60-70% dei pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B di nuova diagnosi.
«Con questa malattia, in alcuni pazienti con malattia più estesa o età avanzata può essere difficile ottenere la guarigione», ha affermato Salles, sottolineando la necessità di terapie più efficaci per i pazienti a rischio più elevato. «Nonostante il fatto che un’alta percentuale risponda inizialmente al regime R-CHOP, molti alla fine ricadono dopo che la terapia è stata completata» ha ricordato.
Nello studio POLARIX il regime R-CHOP è stato messo a confronto con una combinazione di farmaci modificata nella quale la vincristina viene sostituita da polatuzumab vedotin associato a rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone (regime pola-R-CHP).
Polatuzumab vedotin è un ADC diretto contro l’antigene CD79b, che è espresso in modo praticamente ubiquitario sulla superficie delle cellule B mature dei linfomi, e il farmaco ha un profilo di tossicità simile a quello della vincristina.
Attualmente, questo ADC è approvato negli Stati Uniti e nei Paesi dell’Unione Europea in combinazione con bendamustina e rituximab per il trattamento di pazienti adulti con linfoma diffuso a grandi cellule B recidivante/refrattario non candidabili al trapianto di cellule staminali emopoietiche.
Lo studio POLARIX
Lo studio POLARIX è un trial multicentrico internazionale, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, che ha coinvolto 879 pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B non trattato in precedenza, arruolati in 23 Paesi.
I partecipanti sono stati assegnati in modo casuale al trattamento con sei cicli di pola-R-CHP (più un placebo al posto della vincristina e con polatuzumab vedotin somministrato alla dose di 1,8 mg/kg) o di R-CHOP, più due cicli di solo rituximab.
Per poter essere arruolabili, i partecipanti dovevano avere un IPI score compreso fra 2 e 5 e un performance status ECOG da 0 a 2.
L’endpoint primario dello studio era la sopravvivenza libera da progressione (PFS) valutata dagli sperimentatori, mentre erano endpoint secondari la sopravvivenza libera da eventi (EFS) valutata dagli sperimentatori, il tasso di risposta completa alla fine del trattamento, la sopravvivenza libera da malattia (DFS), la sopravvivenza globale (OS) e la sicurezza.
PFS a 2 anni superiore con pola-R-CHP
Lo studio ha raggiunto il suo obiettivo primario. Infatti, dopo un follow-up mediano di 28,2 mesi, gli autori hanno evidenziato un miglioramento significativo della PFS nel braccio sperimentale, trattato con pola-R-CHP, rispetto al braccio di controllo, trattato con R-CHOP, con una riduzione del 27% del rischio relativo di progressione della malattia, recidiva o morte associata al trattamento con il regime sperimentale (HR 0,73; IC al 95% 0,57-0,95, P = 0,02).
Inoltre, i tassi di PFS a 2 anni sono risultati pari al 76,7% nel braccio assegnato a pola-R-CHP e 70,2% in quello assegnato a R-CHOP.
I risultati hanno mostrato anche un miglioramento significativo con pola-R-CHP in termini di EFS (HR 0,75; IC al 95% 0,58-0,96) e DFS (HR 0,70; IC al 95% 0,50-0,98).
Tuttavia, non si è trovata alcuna differenza significativa nel tasso di risposta completa al trattamento, che risultata rispettivamente del 78% contro 74%, e nemmeno nell’OS a 2 anni, quasi identica nei due bracci (88,7% e 88,6%, rispettivamente).
Con pola-R-CHP minore necessità di terapie successive
Salles ha spiegato che un ulteriore follow-up potrebbe aiutare a chiarire se il trattamento con pola-R-CHP sia in grado di offrire un beneficio di sopravvivenza a lungo termine. In ogni caso, ha ribadito l’autore, il nuovo regime dovrebbe ridurre il rischio di ricaduta e aiutare i pazienti a evitare trattamenti intensivi come il trapianto di cellule staminali e la terapia con cellule CAR-T.
Infatti, rispetto al braccio R-CHOP, nel braccio pola-R-CHP un minor numero di pazienti ha dovuto effettuare una successiva terapia sistemica (17% contro 23,5%), un trapianto autologo (3,9% contro 7,1%) o un trattamento con CAR-T (2,0% contro 3,6%).
«Doversi sottoporre a un’ulteriore linea di terapia – e dover effettuare procedure come il trapianto di staminali o la terapia con CAR T –, nonostante i buoni risultati presentati all’ASH relativamente a questi trattamenti, è chiaramente pesante per i pazienti. E se possiamo evitarli e ottenere la guarigione con la terapia di prima linea, questo rappresenta chiaramente un beneficio significativo» ha sottolineato Salles.
Sicurezza e tollerabilità di pola-R-CHP simili al regime standard
Il nuovo regime ha mostrato una tollerabilità simile rispetto a quello standard, come dimostrato dal fatto che i pazienti che hanno dovuto interrompere uno dei farmaci in studio sono risultati il 6,2% nel braccio pola-R-CHP e il 6,6% nel braccio R-CHOP (il 4,4% ha interrotto polatuzumab vedotin e il 5% la vincristina). Riduzioni del dosaggio sono state necessarie rispettivamente nel 9,2% e 13,0% dei pazienti.
Anche l’incidenza degli eventi avversi è risultata simile nei due gruppi. Quella degli eventi di grado 3/4 è risultata del 58% sia con pola-R-CHP sia con R-CHOP. Simili anche l’incidenza della neuropatia di grado 2 (13,8% contro 16,7%) e della neutropenia di grado 3/4 (28.3% vs 30.8%).
I decessi legati a eventi avversi sono stati 13 nel braccio trattato con pola-R-CHP e 10 in quello trattato con R-CHOP, per lo più dovuti a infezioni.
«È abbastanza soddisfacente che siamo stati in grado di migliorare i risultati senza compromettere in modo significativo la qualità della vita dei pazienti», ha concluso Salles.
Gli autori continueranno ora a seguire i partecipanti per ottenere ulteriori dati sui risultati a lungo termine. Inoltre, stanno analizzando i sottogruppi di pazienti per capire se la biologia del tumore o altri fattori possono influire su quali siano i pazienti potrebbero beneficiare maggiormente della nuova combinazione di farmaci.
Bibliografia
Tilly H, et al. The POLARIX Study: Polatuzumab Vedotin with Rituximab, Cyclophosphamide, Doxorubicin, and Prednisone (pola-R-CHP) Versus Rituximab, Cyclophosphamide, Doxorubicin, Vincristine and Prednisone (R-CHOP) Therapy in Patients with Previously Untreated Diffuse Large B-Cell Lymphoma. Blood (2021) 138 (Supplement 2): LBA-1. Link
Tilly H, et al. Polatuzumab vedotin in previously untreated diffuse large B-cell lymphoma. N Engl J Med 2021; doi: 10.1056/NEJMoa2115304. Link