Ipersonnia idiopatica: arrivano risultati positivi in fase 3 con una soluzione orale di oxibato a basso contenuto di sodio
Il trattamento con una soluzione orale di calcio, magnesio, potassio e oxibato a basso contenuto di sodio (nota anche come JZP258 e commercializzata negli USA con il nome di “Xyrem”) ha determinato un miglioramento clinicamente significativo dei sintomi dell’ipersonnia idiopatica – malattia rara – con un profilo di sicurezza complessivo coerente con quello riportato per la narcolessia. Sono questi i positivi risultati di uno studio di fase 3, multicentrico, controllato con placebo, in doppio cieco, randomizzato pubblicati su “Lancet Neurology”.
I risultati dello studio clinico di fase 3 (NCT03533114) hanno mostrato differenze clinicamente e statisticamente significative con l’oxibato a basso contenuto di sodio rispetto al placebo nell’endpoint primario di variazione del punteggio Epworth Sleepiness Scale (ESS) e negli endpoint secondari chiave, che includevano misure per valutare:
- la percezione dei pazienti dei cambiamenti nella loro ipersonnia idiopatica complessiva (PGIc);
- la gravità dei sintomi, compresa l’eccessiva sonnolenza diurna (EDS);
- l’inerzia del sonno e la durata prolungata del sonno (Idiopathic Insomnia Severity Scale);
- il miglioramento delle prestazioni diurne.
Definizione e sintomi della patologia
L’ipersonnia idiopatica è un disturbo neurologico del sonno debilitante caratterizzato da eccessiva sonnolenza cronica diurna, ovvero l’incapacità di rimanere svegli e vigili durante il giorno con conseguente irrefrenabile bisogno di dormire o cadute nel sonno non pianificate o sonnolenza, spiegano gli autori, coordinati dal ricercatore principale dello studio Yves Dauvilliers, direttore del Centro per i disturbi del sonno e della veglia nel Dipartimento di Neurologia presso l’Ospedale Gui de Chauliac di Montpellier (Francia).
«I sintomi principali dell’ipersonnia idiopatica possono includere confusione, irritabilità e grave inerzia del sonno o ubriachezza del sonno (difficoltà prolungata nello svegliarsi con frequenti rientri nel sonno). Inoltre, le persone con ipersonnia idiopatica possono sperimentare un sonno notturno prolungato e non ristoratore, un deterioramento cognitivo nel pensiero e sonnellini lunghi e poco riposanti» specificano Dauvilliers e colleghi.
Aspetti registrativi e meccanicistici del farmaco orfano
Fino all’agosto 2021, nessun farmaco aveva l’approvazione normativa per il trattamento dell’ipersonnia idiopatica, quando l’oxibato a basso contenuto di sodio divenne il primo e unico farmaco approvato per i pazienti con ipersonnia idiopatica dalla Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Unit ed è stato reso disponibile in commercio nel novembre 2021 per tale indicazione.
Inoltre, come specifica una nota del produttore (Jazz Pharmaceuticals), la FDA ha riconosciuto sette anni di esclusività dei farmaci orfani per questa soluzione orale indicata nel trattamento dell’ipersonnia idiopatica negli adulti. Il programma di designazione dei farmaci orfani della FDA è progettato per far progredire lo sviluppo di farmaci che trattano una condizione che colpisce 200.000 o meno pazienti statunitensi ogni anno.
Più in dettaglio, l’esclusività di mercato di sette anni per ipersonnia idiopatica è iniziata il 12 agosto 2021, data di approvazione della FDA per questa indicazione. Nel giugno 2021, la FDA ha riconosciuto all’oxibato a basso contenuto di sodio 7 sette anni di esclusività dei farmaci orfani per il trattamento della cataplessia o dell’eccessiva sonnolenza diurna nei pazienti di età pari o superiore a 7 anni con narcolessia.
Sebbene l’esatto meccanismo d’azione dell’oxibato a basso contenuto di sodio sia sconosciuto, si ipotizza che I suoi effetti terapeutici sulla cataplessia e l’eccessiva sonnolenza diurna siano mediati attraverso azioni del GABA-B durante il sonno ai neuroni noradrenergici e dopaminergici, nonché ai neuroni talamo-corticali.
Previsti nello studio tre diversi periodi di dosaggio
Nello studio, riportano Dauvilliers e colleghi, i ricercatori di 50 centri in sette paesi hanno arruolato un totale di 154 adulti di età compresa tra 19 e 75 anni con diagnosi di ipersonnia idiopatica.
Dopo un periodo di screening, lo studio ha avuto tre periodi di dosaggio. In primo luogo, i partecipanti hanno ricevuto l’oxibato a basso contenuto di sodio in aperto per 10-14 settimane, fino a quando le loro dosi individuali sono state ottimizzate. La dose ottimizzata variava da 2,5 a 9,0 grammi a notte.
I pazienti hanno quindi ricevuto dosi stabili e ottimizzate per due settimane, con dosi mediane di 4,5 grammi per notte (regime con una sola dose, 21 pazienti) e 7,5 grammi per notte (regime a due dosi, 93 pazienti), con 40 pazienti che hanno cambiato i regimi di dosaggio una o più volte.
Durante un periodo di sospensione randomizzata in doppio cieco (DBRWP), i pazienti hanno ricevuto la dose stabile ottimizzata di oxibato a basso contenuto di sodio o un placebo per due settimane.
Differenze significative nei punteggi EES e IHSS tra gruppo attivo e placebo
I partecipanti sono entrati nello studio con un punteggio ESS medio di 16,1, che indica una sostanziale eccessiva sonnolenza diurna. Durante il periodo di titolazione e ottimizzazione in aperto del farmaco in studio, i punteggi ESS sono diminuiti, indicando un miglioramento, che è stato mantenuto durante il periodo di dose stabile (SDP).
L’endpoint primario dello studio era la variazione dei punteggi ESS misurati dalla fine dell’SDP alla fine del DBRWP. I partecipanti randomizzati a continuare l’oxibato a basso contenuto di sodio avevano punteggi ESS medi stabili (da 6,3 a 7,0), in contrasto con quelli randomizzati al placebo i cui punteggi ESS medi sono aumentati da 5,8 a 13,3 punti, indicando un peggioramento.
Le differenze tra i punteggi ESS medi dei due gruppi, da 5,8 a 13,3 erano statisticamente significative (P<0,0001). Un punteggio ESS inferiore a 10 è considerato normale tra i soggetti senza un disturbo del sonno.
I partecipanti, inoltre, sono entrati nello studio con un punteggio medio IHSS (Idiopathic Hypersomnia Severity Scale) di 32,1. indicativo di malattia grave. Durante il periodo di titolazione e ottimizzazione in aperto del farmaco in studio, i punteggi IHSS sono diminuiti, indicando un miglioramento, che è stato mantenuto durante l’SDP.
Benefici anche negli endpoint secondari
Sull’endpoint secondario chiave, i partecipanti randomizzati a continuare l’oxibato a basso contenuto di sodio avevano punteggi IHSS medi stabili (da 15,5 a 16,9), in contrasto con quelli randomizzati al placebo i cui punteggi IHSS medi sono aumentati da 15,2 a 28,5, indicando un peggioramento.
La differenza nella variazione del punteggio IHSS era statisticamente significativa (differenza mediana stimata [IC 95%: -12,0 (-15,0, -8,0); P<0,0001]. Un punteggio di 22 o inferiore è considerato il miglior cut-off per differenziare gli individui con ipersonnia idiopatica non trattata da una popolazione di controllo senza sonnolenza.
L’oxibato a basso contenuto di sodio ha anche dimostrato differenze clinicamente significative rispetto al placebo al Patient Global Impression of Change (PGIc), così come in altri quattro endpoint secondari che hanno documentato i benefici del farmaco attivo rispetto al placebo, tra cui:
- il Clinical Global Impression of Change (CGIc);
- il Functional Outcomes of Sleep Questionnaire – versione breve (FOSQ-10);
- la scala analogica visiva per l’inerzia del sonno (VAS-SI);
- il Work Productivity and Activity Impairment Questionnaire: Specific Health Problem (WPAI:SHP).
La distribuzione delle valutazioni da parte degli investigatori che utilizzavano la scala CGIc ha dimostrato un peggioramento dei sintomi in un minor numero di partecipanti randomizzati a oxibato a basso contenuto di sodio rispetto ai soggetti trattati con placebo, indicando soddisfazione clinica con il trattamento.
Inoltre, una differenza nei punteggi mediani è stata osservata nel gruppo oxibato rispetto al gruppo placebo, al FOSQ-10. I punteggi VAS-SI dei partecipanti sono diminuiti, indicando un miglioramento, dall’ultima settimana di screening alla fine dell’SDP; quindi, sono rimasti stabili durante DBRWP nel gruppo randomizzato a oxibato e aumentati nel gruppo placebo.
Al WPAI:SHP sono state osservate differenze significative tra i gruppi dalla fine di SDP alla fine di DBRWP in termini di assenteismo, presenteismo, compromissione complessiva del lavoro e compromissione complessiva dell’attività.
I partecipanti hanno mantenuto i loro miglioramenti in tutti i risultati degli endpoint dal primo giorno di trattamento con oxibato a basso contenuto di sodio attraverso l’SDP e durante l’estensione in aperto, escluso il DBRWP di due settimane.
Favorevole profilo di sicurezza e tollerabilità
Gli eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE) riportati da oltre il 10% dei partecipanti allo studio includevano nausea (22%), mal di testa (18%), vertigini (12%), ansia (11%) e vomito (11%).
La maggior parte dei partecipanti ha sperimentato TEAE che erano lievi o moderati. Quattro partecipanti hanno sperimentato nove gravi TEAE, nessuno dei quali è stato ritenuto correlato al farmaco in studio dallo sperimentatore. Nessun decesso si è verificato durante il trial.
I due messaggi chiave
«Il set completo di dati del più grande studio globale di fase 3 negli adulti con ipersonnia idiopatica rappresenta un importante progresso in questa condizione e consentirà ai medici di prendere decisioni terapeutiche più informate e basate sull’evidenza» scrivono Dauvilliers e colleghi.
«I risultati dello studio dimostrano che l’oxibato a basso contenuto di sodio offre miglioramenti significativi per molteplici aspetti di questa condizione debilitante, in modo da giovare al sonno e alla vita quotidiana degli adulti con diagnosi di questo specifico disturbo del sonno» concludono.
Riferimento bibliografico:
Dauvilliers Y, Arnulf I, Foldvary-Schaefer N, et al. Safety and efficacy of lower-sodium oxybate in adults with idiopathic hypersomnia: a phase 3, placebo-controlled, double-blind, randomised withdrawal study. Lancet Neurol. 2022;21:53-65. doi: 10.1016/S1474-4422(21)00368-9. Link