La terapia tripla elexacaftor-ivacaftor-tezacaftor si associa a migliori benefici in pazienti affetti da fibrosi cistica che sono omozigoti per la mutazione Phe508del
L’adozione della terapia tripla elexacaftor-ivacaftor-tezacaftor si associa a migliori benefici rispetto alla terapia tezacaftor-ivacaftor in pazienti affetti da fibrosi cistica che sono omozigoti per la mutazione Phe508del del gene responsabile della codifica della proteina CFTR, responsabile del mantenimento del giusto bilancio di fluidi a livello delle vie aeree respiratorie. Questo il responso di uno studio recentemente pubblicato su Lancet Respiratory Medicine.
Cenni sulla etiopatogenesi della fibrosi cistica: il ruolo delle mutazioni a carico della proteina CFTR
La FC è il risultato di mutazioni bialleliche a carico della proteina CFTR. responsabile del mantenimento del giusto bilancio di fluidi a livello delle vie aeree respiratorie.
Sono più di 1.000 le mutazioni patogenetiche a carico di questa proteina. Alcune mutazioni a carico del processamento di questo proteina (es: Phe508del, la mutazione più frequentemente documentata come causa di malattia) riducono la quantità di CFTR espressa sulla superficie cellulare. La maggior parte dei pazienti con mutazioni a carico di CFTR relative alla sua funzione di “proteina-canale” (gating) o da funzione residua sono eterozigoti per la mutazione Phe508del.
Cenni sulle molecole alla base della terapia tripla elexacaftor, tezacaftor e ivacaftor
La comprensione delle conseguenze molecolari delle mutazioni a carico di CFTR ha portato all’implementazione di modulatori (small molecules) in grado di ripristinare il corretto funzionamento della funzione della proteina in questione.
Ivacaftor, un potenziatore dell’attività della proteina CFTR, aumenta il gating delle proteine CFTR mutanti. Nei pazienti con FC che presentano mutazioni del gating, ivacaftor migliora la funzione polmonare, lo stato nutrizionale e la qualità della vita mentre, al contempo, riduce le riacutizzazioni polmonari. Inoltre, il trattamento monoterapico con ivacaftor è efficace e sicuro anche nei pazienti portatori di mutazioni da funzione residua.
Tezacaftor è un correttore della proteina CFTR che agisce sui difetti del processamento della proteina CFTR e del suo trasporto sulla superficie cellulare epiteliale, mediati da Phe508del.
Poiché le proteine CFTR portatrici della mutazione Phe508del si caratterizzano anche per difetti del gating, il ripristino del corretto funzionamento di queste proteine necessità sia di un potenziatore che di un farmaco correttore. Nei pazienti eterozigoti per Phe508del e per la presenza di mutazioni specifiche da funzione residua, la combinazione tezacaftor-ivacaftor migliora la funzione polmonare e le concentrazioni di cloro nel sudore rispetto all’impiego di ivacaftor da solo.
Elexacaftor, invece, è un altro farmaco correttore (di sviluppo recente) che presenta un meccanismo d’azione complementare a quello di tezacaftor.
La combinazione triplice elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor è stata approvata negli Usa già nell’ottobre del 2019 per i pazienti:
a) omozigoti per la mutazione Phe508del (la mutazione più frequentemente documentata come causa di malattia a livello della proteina CTFR, responsabile del mantenimento del giusto bilancio di fluidi a livello delle vie aeree respiratorie);
b) eterozigoti per questa mutazione insieme a qualsiasi altra
In Europa e in Italia la situazione è un po’ diversa: a luglio dello scorso anno AIFA ha approvato l’impiego della triplice combinazione per i pazienti omozigoti per la mutazione Phe508del e per quelli eterozigoti per questa mutazione e per una mutazione di funzione minima (ovvero una mutazione che comporta assenza di proteina funzionante sulla membrana cellulare – per questi pazienti non c’erano, finora, modulatori disponibili, risultando esclusi dalla terapia con modulatori della proteina CFTR, alla base del difetto genetico della FC.
Obiettivi e disegno dello studio
L’obiettivo dell’ultimo studio recentemente pubblicato sulla terapia tripla nella FC è stato quello di valutare l’entità e la durata degli effetti clinici della terapia tripla di combinazione elexacaftor-ivacaftor-tezacaftor in pazienti con FC omozigoti per la mutazione F508del (nei quali il trattamento è già indicato).
I ricercatori hanno reclutato 175 pazienti di età pari o superiore a 12 anni, affetti da FC e omozigoti per la mutazione Phe508del, caratterizzati da malattiaa stabilizzata e con una FEV1 predetta, in percentuale, compresa tra il 40% e il 90%.
Dopo un periodo di run-in della durata di 4 settimane, nel corso del quale tutti i partecipanti al trial sono stati sottoposti a trattamento con tezacaftor-ivacaftor, 87 pazienti sono stati randomizzati a trattamento con elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor e 88 a proseguire il trattamento con tezacaftor-ivacaftor per 24 settimane.
Dai risultati è emerso che, nel periodo compreso tra l’inizio del trattamento assegnato dalla randomizzazione e 24 settimane, l’endpoint primario rappresentato dal punteggio medio del dominio respiratorio del questionario CFQ-R (the Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised) (CFQ-R) è migliorato di ben 17,1 punti nel gruppo sottoposto a terapia tripla vs. 1,2 punti nel gruppo di confronto (P<0,0001).
Non solo: considerando un endpoint secondario chiave (media della percentuale predetta di FEV1), i dati hanno mostrato un incremento di questo parametro di 11,2 punti percentuali con le terapia tripla vs. 1 punto percentuale con la terapia tezacaftor-ivacaftor (p<0,0001).
Inoltre, la terapia tripla ha indotto un miglioramento del contenuto di cloro nel sudore, un indicatore clinico della funzionalità della proteina CFTR che è direttamente legato alla severità di malattia ed è predittivo della mortalità, della funzionalità polmonare e del BMI. Nello specifico, la concentrazione media di cloro nel sudore si è ridotta di 46,2 mmol/l con la terapia tripla vs. 3,4 mmol/l con la terapia di confronto (p<0,0001).
Da un’analisi post-hoc è emerso anche il 79% dei partecipanti allo studio sottoposti a trattamento con terapia tripla mostravano concentrazioni di cloro nel sudore <60 mmol/l (la soglia diagnostica per la FC), mentre il 23% aveva concentrazioni <30 mmol/l, che corrisponde a quelle generalmente osservate nella popolazione di portatori asintomatici di una singola mutazione CFTR.
Per contro, solo il 2% dei pazienti trattati con tezacaftor-ivacaftor ha mostrato concentrazioni di cloro nel sudore <60 mmol/l e nessuno con concentrazioni <30 mmol/l.
Infine, per quanto riguarda la safety, l’80% dei partecipanti allo studio trattati con la terapia tripla e l’84% di quelli del gruppo di confronto è andato incontro ad eventi avversi di entità lieve o moderata (6% e 16% di AE seri, rispettivamente).
Riassumendo
Presi nel complesso, I risultati dello studio mostrano che il trattamento con la terapia tripla elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor “…assicura il mantenimento di un’efficiente e duratura funzionalità polmonare, nonché benefici sulla qualità della vita nelle persone affette da FC omozigoti per la mutazione Phe508del, superando di fatto i vantaggi riportati con le terapie pregresse utilizzate per la modulazione della proteina CFTR -scrivono i ricercatori nelle conclusioni del lavoro -. Tali risultati, pertanto, suffragano l’impiego della terapia tripla per questa popolazione di pazienti”.
Bibliografia
Sutharsan S et al. Efficacy and safety of elexacaftor plus tezacaftor plus ivacaftor versus tezacaftor plus ivacaftor in people with cystic fibrosis homozygous for F508del-CFTR: a 24-week, multicentre, randomised, double-blind, active-controlled, phase 3b trial. Lancet 2021. Leggi