Tra i farmaci antiepilettici usati come monoterapia nell’epilessia post-ictus, la lamotrigina è associata al più basso rischio di mortalità
Tra i farmaci antiepilettici (AED, antiepileptic drugs) usati come monoterapia nell’epilessia post-ictus (PSE, post-stroke epilepsy), la lamotrigina è associata al più basso rischio di mortalità e l’acido valproico è associato al rischio più alto. Questi i principali risultati di una nuova ricerca pubblicata su “JAMA Neurology”.
Gli studiosi hanno valutato più di 2500 pazienti – la maggior parte dei quali di età prossima agli 80 anni – utilizzando la carbamazepina come farmaco di confronto. I risultati hanno mostrato che l’acido valproico, la fenitoina e l’oxcarbazepina avevano un rischio significativamente più elevato di morte cardiovascolare (CV) e per tutte le cause rispetto alla carbamazepina, mentre la lamotrigina aveva un rischio considerevolmente inferiore per entrambi gli esiti avversi.
Sebbene il levetiracetam fosse associato a un minor rischio di morte CV, non ha mostrato differenze significative nella mortalità complessiva. «Abbiamo trovato differenze nella sopravvivenza tra i pazienti con PSE trattati con diversi AED» scrivono gli autori, diretti da David Larsson, del Dipartimento di Neurologia del Sahlgrenska University Hospital, a Göteborg (Svezia).
«Il ‘take-home message’ per i medici nella pratica clinica è che le persone con epilessia dopo un ictus costituiscono un gruppo vulnerabile che beneficia di un trattamento su misura e la selezione degli AED dipende da molti fattori» sottolineano.
Tuttavia, «a livello di gruppo, sembra ragionevole evitare farmaci che possono interferire con altre terapie mediche usate per prevenire l’ictus e le malattie cardiache» aggiungono.
In causa induzione enzimatica e interazioni farmacologiche
«Studi osservazionali hanno associato l’epilessia a un aumento della mortalità» ricordano Larsson e colleghi. «Ci sono stati timori che gli AED induttori enzimatici, come la carbamazepina, potessero interagire con i farmaci usati nella prevenzione dell’ictus, con conseguente aumento del rischio di eventi cardiovascolari».
Per questo motivo, Larsson e coautori hanno mirato “a indagare se la mortalità variasse con diversi AED». I ricercatori hanno attinto ai dati di quattro grandi registri basati sulla popolazione composti da tutti gli adulti in Svezia con ictus acuto dal 1 ° luglio 2005 al 31 dicembre 2010 e con successiva insorgenza di epilessia prima del 31 dicembre 2015 (n = 2577; 54% maschi; età media, 78 anni).
Il tempo mediano tra l’ictus e il primo codice diagnostico correlato alle convulsioni era poco meno di 1 anno (347 giorni). Il tempo mediano di follow-up dall’inizio del trattamento alla morte o alla censura alla fine dello studio è stato di 2,2 anni. Le covariate includevano caratteristiche demografiche, caratteristiche dell’ictus, alloggio, attività della vita quotidiana e abitudini di fumo prima dell’ictus. Includevano anche comorbilità come ipertensione, diabete, fibrillazione atriale e farmaci come statine e antidepressivi.
Sul totale dei pazienti, l’82% aveva avuto un ictus ischemico acuto, la maggior parte (70%) aveva ipertensione e la maggior parte (82%) aveva vissuto senza assistenza prima dell’ictus. Dopo l’ictus, solo il 44% è stato in grado di vivere senza assistenza. I ricercatori hanno scelto la carbamazepina come farmaco di riferimento perché è frequentemente prescritta e ha proprietà di induzione enzimatica.
Migliore metabolismo di agenti per prevenzione secondaria post-ictale
Durante il periodo di studio, si sono verificati 1550 decessi. Il più alto tasso di sopravvivenza a 3 anni è stato associato a lamotrigina e il più basso ad acido valproico e fenitoina. Quando i ricercatori hanno analizzato il tasso di sopravvivenza a 5 anni, le differenze tra lamotrigina, acido valproico e carbamazepina sono rimaste statisticamente significative.
La lamotrigina aveva anche il più basso rischio di mortalità rispetto a carbamazepina, seguita da levetiracetam, mentre fenitoina, oxcarbazepina e acido valproico avevano il rischio più alto. La causa sottostante alla morte in più della metà dei casi (63%) era la malattia CV. Rispetto alla carbamazepina, la lamotrigina e l’acido valproico sono stati entrambi associati a un rischio significativamente più basso e più elevato di morte CV, rispettivamente.
Una serie di analisi di sensibilità «ha suggerito che le differenze avevano meno probabilità di essere spiegate dalla gravità dell’epilessia o dalle variazioni dei modelli di prescrizione nel tempo» riportano Larsson e colleghi. «I nostri risultati evidenziano la possibilità che specifici AED influenzino il rischio di morte CV e per tutte le cause, sebbene il nostro disegno di studio non consenta l’ inferenza causale» scrivono i ricercatori.
Tuttavia, fanno notare che il rischio vascolare alterato può spiegare i risultati. In particolare, gli AED che inducono enzimi (carbamazepina e fenitoina) migliorano il metabolismo dei farmaci comunemente usati nella prevenzione secondaria dopo l’ictus, inclusi anticoagulanti, calcio-antagonisti e statine.
I ricercatori aggiungono che la Food and Drug Administration degli Stati Uniti ha emesso una comunicazione sulla sicurezza per quanto riguarda i potenziali effetti proaritmici della lamotrigina, e anche l’International League Against Epilepsy ha emesso raccomandazioni sul rischio cardiaco con lamotrigina. Tuttavia, «la nostra indagine del mondo reale non suggerisce che la lamotrigina debba rappresentare un rischio particolare per i pazienti con PSE a livello di gruppo» scrivono i ricercatori.
Risultati clinici utili pur con limiti nel disegno dello studio
Seppure lo studio sia «ben condotto», commenta Rob P.W. Rouhl, neurologo presso il Maastricht University Medical Center, Academic Center for Epileptology Kempenhaeghe/MUMC (Olanda), «è difficile determinare perché gli AED che hanno conferito il più basso rischio di mortalità siano lamotrigina e levetiracetam».
Rouhl, che non è stato coinvolto nella ricerca, aggiunge che lo studio ha «alcune lievi debolezze che derivano dal suo disegno». Per esempio, l’utilizzo della combinazione di più registri «non porta all’accertamento del caso» osserva. Inoltre, i partecipanti allo studio «probabilmente» avevano PSE, «ma è solo la combinazione di registrazione in questo database di ictus e il codice di diagnosi di epilessia dopo l’ictus che suggerisce questo» fa notare.
Non solo. Sono stati inclusi soltanto i pazienti che assumevano la monoterapia, «mentre i pazienti con una cattiva risposta terapeutica possono richiedere un cambio di AED o la terapia di combinazione con più AED, quindi forse il disegno dello studio ha selezionato pazienti con epilessia facile da trattare che potrebbero essere più suscettibili agli effetti avversi dei trattamenti con AED» rileva.
Tuttavia, Rouhl definisce i dati sulla mortalità «abbastanza convincenti», aggiungendo che, «sebbene non sia certo che l’effetto sia del tutto specifico per i pazienti con PSE, gli effetti sulla mortalità sono indicativi per le coorti di pazienti con un’età più elevata». Per questo motivo, conclude, «i neurologi dovrebbero pensare attentamente prima di prescrivere acido valproico, e potenzialmente anche altri AED più ‘datati’, a pazienti anziani».
Riferimento bibliografico:
Larsson D, Baftiu A, Johannessen Landmark C, et al. Association Between Antiseizure Drug Monotherapy and Mortality for Patients With Poststroke Epilepsy. JAMA Neurol. 2021 Dec 13. doi: 10.1001/jamaneurol.2021.4584. [Epub ahead of print] Link