Mieloma multiplo ricaduto/refrattario: sicurezza gestibile e risposte durature con belantamab mafodotin più pomalidomide e desametasone
Nei pazienti con mieloma multiplo recidivato/refrattario il trattamento con una tripletta costituita dal coniugato anticorpo-farmaco (ADC) belantamab mafodotin (belamaf) più pomalidomide e desametasone (doppietta Pd) ha un profilo di sicurezza gestibile, coerente con i profili di sicurezza già noti di belantamab mafodotin e della doppietta Pd. Lo evidenziano i risultati aggiornati dello studio di fase 1/2 Algonquin (NCT03715478), presentati in occasione del congresso annuale dell’American Society of Hematology (ASH).
Inoltre, nello studio si sono osservati tassi di risposta obiettiva (ORR) incoraggianti, complessivamente quasi del 90%, e risposte durature.
Nel trial si valutano sei coorti trattate con diverse schedule di dosaggio di belamaf e gli autori hanno selezionato il dosaggio pari a 2,5 mg/kg ogni 8 settimane come dose raccomandata per la parte 2 dello studio (RP2D), avendo evidenziato una correlazione tra questa schedula e una sopravvivenza libera da progressione (PFS) superiore, nonché una minore incidenza dell’offuscamento della visione e della neutropenia.
«Belantamab mafodotin in combinazione con pomalidomide e desametasone dimostra un profilo di sicurezza gestibile che è coerente con i profili di sicurezza noti di belantamab mafodotin e pomalidomide, presi singolarmente», ha affermato Suzanna Trudel, del Princess Margaret Cancer Center di Toronto, presentando i risultati. «Si sono ottenute risposte profonde e durature sia nella coorte trattata con 1,92 mg/kg ogni 4 settimane sia in quella trattata con 2,5 mg/kg ogni 4 settimane; tuttavia, quest’ultima schedula sembra avere essere più efficace». La sopravvivenza libera da progressione mediana (PFS) è risultata, infatti, di 16,2 mesi nel primo caso contro 25,3 mesi nel secondo, mentre con la somministrazione di belamaf 2,5 mg/kg ogni 8 settimane la mediana di PFS non è ancora stata raggiunta.
Belamaf già approvato in monoterapia
Belamaf è un coniugato anticorpo-farmaco (ADC) diretto contro l’antigene di maturazione delle cellule B (BCMA) attualmente approvato negli Statu Uniti e nell’Unione Europea, e da novembre disponibile anche in Italia, per il trattamento in monoterapia di pazienti con mieloma multiplo recidivato/refrattario già sottoposti ad almeno quattro terapie precedenti, tra cui un anticorpo monoclonale anti-CD38, un inibitore del proteasoma (PI) e un agente immunomodulatore (IMiD). L’approvazione delle agenzie regolatorie si è basata sui risultati dello studio registrativo DREAMM-2.
Studi preclinici hanno dimostrato che le attività immuno-mediate anti-mieloma di belamaf sono potenziate dagli IMiD, osservazione che ha fornito il razionale per lo studio Algonquin.
Lo studio Algonquin
Lo studio Algonquin è un trial condotto dal Canadian Myeloma Research Group in collaborazione con l’azienda che sta sviluppando belamaf (GSK) tuttora in corso, disegnato per valutare la RP2D, la sicurezza e l’efficacia preliminare di belamaf in combinazione con la doppietta Pd in pazienti con mieloma multiplo recidivato refrattario già sottoposti ad almeno una linea di terapia, refrattari alla lenalidomide e già esposti o risultati refrattari a un PI.
Al congresso americano, la Trudel e i colleghi hanno presentato i dati relativi a 56 pazienti trattati con 1,92 mg/kg o 2,5 mg/kg di belamaf più Pd in un totale di cinque coorti , trattate come segue: belamaf 1,92 mg/kg in dose singola ogni 4 settimane (coorte 1; 12 pazienti), belamaf 2,5 mg/kg come dose singola e una dose di carico di 2,5 mg/kg seguita da 1,92 mg/ kg ogni 4 settimane (coorte 1a; 12 pazienti), oppure 2,5 mg/kg come dose frazionata (coorte 1b; 8 pazienti) ogni 4 settimane; belamaf 2,5 mg/kg ogni 8 settimane (coorte 3a; 12 pazienti); belamaf 2,5 mg/kg (coorte 3b; 12 pazienti).
I pazienti di tutte le coorti sono stati trattati anche con pomalidomide 4 mg nei giorni da 1 a 21 e con desametasone 40 mg a settimana (20 mg per i pazienti al di sopra dei 75 anni). Il trattamento è continuato fino alla progressione della malattia o fino al manifestarsi di una tossicità non accettabile.
Nella parte 1 dello studio, gli endpoint primari erano la dose massima tollerata (MTD) e/o la dose massima con una tossicità accettabile (RP2D), mentre l’ORR è l’endpoint primario nella parte 2. Gli endpoint secondari comprendono l’efficacia, intesa come sopravvivenza libera da progressione (PFS), sopravvivenza globale (OS) e durata della risposta (DOR), e sicurezza, comprese le tossicità oculari.
Caratteristiche dei pazienti
Tra tutti i partecipanti valutati, l’età mediana è risultata di 64 anni (range, 36-81) e la mediana delle precedenti linee di trattamento pari a 2,5 (range, 1-5).
Tutti i partecipanti erano stati esposti a un PI e a lenalidomide, mentre il 75,4% refrattario a entrambi gli agenti e il 48,2% era refrattario a entrambi gli agenti e anche all’anticorpo monoclonale anti-CD38 daratumumab.
Tassi di risposta elevati e risposte durature
Nei 54 pazienti idonei per la valutazione dell’efficacia, con un follow-up mediano di 11,0 mesi, l’ORR è risultato dell’88,9%, con un 72,2% di pazienti che ha raggiunto una risposta parziale molto buona (VGPR). Inoltre, la PFS mediana è risultata di 17 mesi.
Quando gli autori hanno analizzato gli outcome in funzione dei farmaci a cui i pazienti erano stati precedentemente esposti, nel gruppo di pazienti refrattari alla lenalidomide e al PI l’ORR è risultato dell’86,7% (tutte VGPR), mentre in quello dei pazienti refrattari a lenalidomide, al PI e a anche a daratumumab (pazienti triplo-refrattari) l’ORR è risultato del 92,3%, con un 69,2% di VGPR e la PFS mediana è risultata rispettivamente di 25,3 mesi e 16,2 mesi.
«Una PFS mediana di 16,2 mesi nel gruppo dei pazienti triplo-refrattari è un risultato favorevole se confrontato con i dati storici dello studio MaMMoth, nel quale era stata riportata una sopravvivenza globale di 9,2 mesi» ha osservato la Trudel.
Nella coorte in cui belamaf è stato somministrato alla dose di 1,92 mg/kg ogni 4 settimane, l’ORR è risultato dell’81,8%, il tasso di VGPR del 36,4% e il tasso di risposte parziali (PR) del 18,2%. Nella coorte trattata con belamaf 2,5 mg/kg ogni 4 settimane i tassi corrispondenti sono risultati rispettivamente del 95,0%, 45,0% e 10,0%, in quella trattata con belamaf 2,5 mg/kg ogni 8 settimane sono risultati rispettivamente dell’83,3%, 58,3% e 8,3% e, infine, in quella trattata con belamaf 2,5 mg/kg ogni 12 settimane rispettivamente del 90,9%, 45,5% e 36,4%.
La PFS mediana nelle quattro coorti di dosaggio sopracitate è risultata rispettivamente di 16,2 mesi, 25,3 mesi e non è stata raggiunta nelle coorti trattate con belamaf 2,5 mg/kg ogni 8 oppure ogni 12 settimane.
Profilo di sicurezza gestibile
Quasi tutti i pazienti, ha riferito la Trudel, hanno sviluppato eventi avversi durante il trattamento (96,4%), ma il profilo di sicurezza è risultato nel complesso gestibile.
Gli eventi avversi correlati al trattamento più frequenti sono stati la cheratopatia e l’offuscamento della visione, con un’incidenza compresa fra il 100% e l’83,3%. Altri eventi avversi correlati al trattamento frequenti sono risultati l’affaticamento, la trombocitopenia, la neutropenia, la costipazione, la febbre, la diarrea e la nausea.
Gli eventi avversi correlati al trattamento di grado 3 o superiore più comuni sono risultati la cheratopatia, l’offuscamento della visione e, fra gli eventi non oculari, la neutropenia e la trombocitopenia.
Eventi avversi gravi sono stati osservati nel 50% dei pazienti e uno di essi è deceduto a causa di una sindrome da distress respiratorio acuto.
Due pazienti (3,6%) hanno interrotto il trattamento a causa di eventi avversi, uno a causa di una leucoencefalopatia non ritenuta correlata al trattamento (nella coorte trattata con belamaf 2,5 mg/kg ogni 4 settimane) e l’altro per un rialzo dei valori dell’ALT, probabilmente correlato al trattamento (nella coorte trattata con belamaf 2,5 mg/kg ogni 12 settimane).
Bibliografia
S. Trudel, et al. Part 1 results of a dose-finding study of belantamab mafodotin in combination with pomalidomide and dexamethasone for the treatment of relapsed/refractory multiple myeloma (RRMM). Blood (2021) 138 (Supplement 1): 1653. Link