Nei pazienti in cui il Parkinson non è controllato dalla levodopa, migliore mobilità aggiungendo un inibitore della monoamino ossidasi di tipo B (MAO-B)
Le persone in cui la malattia di Parkinson (PD) non è controllata dalla levodopa riportano una migliore mobilità aggiungendo un inibitore della monoamino ossidasi di tipo B (MAO-B) rispetto all’add-on di un inibitore della catecol-O-metiltransferasi (COMT). È quanto ha dimostrato lo studio pragmatico PD MED, i cui risultati sono stati pubblicati online su “JAMA Neurology”.
Esito primario, modifiche nel punteggio di mobilità PDQ-39
Dopo una mediana di 4,5 anni, i pazienti nel gruppo MAO-B avevano un punteggio di mobilità medio sul 39-item Parkinson’s Disease Questionnaire (PDQ-39) che era di 4,2 punti migliore di quelli del gruppo COMT (IC 95% 0,4-7,9 punti, P= 0,03), riferiscono gli autori, guidati da Richard Gray, dell’Università di Oxford in Inghilterra.
La differenza nei punteggi di mobilità PDQ-39 tra la terapia aggiuntiva con agonisti della dopamina rispetto al gruppo combinato di inibitori della ricaptazione della dopamina (MAO-B e COMT) non era significativa (2,4 punti, IC al 95% da -1,3 a 6,0, P= 0,20) specificano i ricercatori. La maggior parte dei pazienti con PD ha bisogno di aggiungere un nuovo farmaco quando i loro sintomi non sono più ben controllati dal loro trattamento iniziale, osservano Gray e colleghi.
«Ci sono diverse classi di farmaci che potrebbero essere aggiunte in questa fase» ricordano. «Sono tutte efficaci rispetto al placebo ma, prima di PD MED, non c’erano stati studi che confrontassero direttamente le principali classi di farmaci utilizzate l’una rispetto all’altra».
«PD MED ha dimostrato che i pazienti hanno riportato una migliore mobilità e qualità generale della vita con l’aggiunta di un agonista della dopamina o di un inibitore della MAO-B rispetto a quella di un inibitore della COMT» sottolineano. «Con sorpresa di molti, l’aggiunta di un inibitore della MAO-B è stata efficace almeno quanto l’aggiunta di uno dei più costosi agonisti della dopamina».
Lo studio PD MED, specchio della pratica clinica di routine
In PD MED sono stati reclutati pazienti liberi da demenza con PD idiopatica e complicanze motorie non controllate dalla terapia con levodopa in 64 centri neurologici o geriatrici, principalmente nel Regno Unito, dal 2001 al 2009. L’età media dei partecipanti era di 73 anni e il 62,8% erano uomini.
Dei 500 partecipanti, 144 sono stati randomizzati a ricevere qualsiasi agonista della dopamina: 146 a qualsiasi inibitore della MAO-B e 210 a qualsiasi inibitore della COMT, sebbene entacapone fosse l’unico inibitore COMT valutato. I pazienti che già ricevevano una di queste classi di farmaci al momento del reclutamento sono stati randomizzati tra le altre due classi.
Lo studio è stato progettato per adattarsi alla pratica di routine. I medici potevano usare il farmaco in ogni classe che preferivano e la maggior parte delle valutazioni venivano fatte tramite questionari inviati ai pazienti. Tutto il trattamento è stato condotto in aperto.
Lo studio ha avuto due esiti primari: lo stato funzionale misurato dai punteggi di mobilità PDQ-39 (intervallo 0-100) e il rapporto costo/efficacia – che sarà riportato in un documento separato – derivato dai punteggi di utilità sul livello EuroQol a 5 dimensioni e 3 livelli (EQ-5D-3L; intervallo da -0,59 a 1,00 punti) e altri dati.
Le misure di esito primario sono state valutate al basale, a 6 mesi e annualmente per 5 anni. Sebbene una differenza clinicamente significativa nei punteggi di mobilità PDQ-39 sia definita ora come un cambiamento medio di almeno 3,2 punti, lo studio è stato alimentato per rilevare una differenza di 6 punti, la differenza minima clinicamente importante quando lo studio è iniziato.
Quando i punteggi di mobilità PDQ-39 per gli agonisti della dopamina sono stati confrontati con quelli solo per gli inibitori della MAO-B, i risultati sono stati simili. «Gli inibitori MAO-B hanno prodotto un controllo della malattia equivalente a quello degli agonisti della dopamina, il che suggerisce che gli inibitori MAO-B potrebbero essere sottoutilizzati come terapia adiuvante per il trattamento delle persone con PD» scrivono Gray e co-autori.
Nessuna differenza significativa è stata osservata nel punteggio di utilità EQ-5D-3L per gli agonisti della dopamina rispetto al gruppo inibitore della ricaptazione della dopamina. Tuttavia, il gruppo MAO-B ha riportato punteggi EQ-5D-3L migliori di 0,05 punti rispetto al gruppo COMT (95% CI 0,003-0,09 punti, P= 0,04).
Circa gli esiti secondari, non ci sono state differenze significative. I tassi di mortalità erano del 63% per gli agonisti della dopamina e del 64% per gli inibitori della ricaptazione della dopamina; i tassi di insorgenza della demenza erano rispettivamente del 36% e del 38%.
Nove eventi avversi gravi sono stati segnalati in nove partecipanti, ma nessuno è stato considerato inatteso dopo la revisione. I ricoveri ospedalieri non elettivi durante il follow-up sono stati simili nei gruppi di agonisti della dopamina e inibitori della ricaptazione della dopamina.
Nell’editoriale evidenziati gli alti tassi di interruzione della terapia
«A nostro parere, la conclusione più importante è derivata dalla revisione dei dati relativi all’aderenza al trattamento, all’ospedalizzazione, alla demenza a lungo termine e agli esiti di mortalità» osservano Tanya Simuni, della Northwestern University di Chicago, e Michael Okun, della University of Florida a Gainesville, in un editoriale di commento.
«Le conclusioni sono istruttive e ‘cupe’; il tasso di interruzione dei farmaci era compreso tra il 30% e il 50% a 1 anno e 5 anni, rispettivamente, indipendentemente dal gruppo di trattamento randomizzato» scrivono. L’interruzione del trattamento si è verificata in gran parte a causa di effetti avversi, sottolineano Simuni e Okun. Più del 50% dei ricoveri ospedalieri non elettivi erano correlati alla PD, tra cui cadute, fratture e peggioramento della funzione motoria.
I tassi di mortalità e demenza erano «abbastanza sfavorevoli nonostante il crescente numero di terapie aggiuntive disponibili» aggiungono. «Questi risultati mettono in dubbio la discussione degli autori sulla superiorità degli inibitori MAO-B rispetto agli inibitori COMT. Anche se c’era un beneficio marginalmente significativo nel dominio motorio PDQ-39, non c’era certamente alcun beneficio per i risultati a lungo termine più significativi».
Altre limitazioni includevano gli alti tassi di interruzione dello studio, che non consentivano un confronto significativo delle classi di farmaci, osservano gli editorialisti. La natura in aperto dello studio potrebbe anche aver introdotto bias, come riconoscono gli stessi autori dello studio.
Riferimenti bibliografici:
Gray R, Patel S, Ives N, et al. Long-term Effectiveness of Adjuvant Treatment With Catechol-O-Methyltransferase or Monoamine Oxidase B Inhibitors Compared With Dopamine Agonists Among Patients With Parkinson Disease Uncontrolled by Levodopa Therapy: The PD MED Randomized Clinical Trial. JAMA Neurol. 2021 Dec 28. doi: 10.1001/jamaneurol.2021.4736. [Epub ahead of print] Link
Simuni T, Okun MS. Adjunctive Therapies in Parkinson Disease-Have We Made Meaningful Progress? JAMA Neurol. 2021 Dec 28. doi: 10.1001/jamaneurol.2021.4140. [Epub ahead of print] Link