Mieloma multiplo: efficace l’aggiunta del coniugato anticorpo-farmaco anti-BCMA belantamab mafodotin alla combinazione bortezomib-lenalidomide-desametasone (VRd)
L’aggiunta del coniugato anticorpo-farmaco anti-BCMA belantamb mafodotin (belamaf) alla combinazione bortezomib-lenalidomide-desametasone (VRd), una delle triplette standard attualmente in uso per la terapia di prima linea del mieloma multiplo, sembra avere un profilo di sicurezza coerente con quello già noto di questi trattamenti e un’efficacia promettente, con alti tassi di risposta, in pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi. A suggerirlo sono i dati di uno studio preliminare (fase 1) e ancora in corso, lo studio DREAMM-9 (NCT04091126), presentati all’ultimo congresso dell’American Society of Hematology (ASH).
I risultati iniziali mostrano tassi di risposta globale (ORR) del 100% in tre coorti di dosaggio e dell’83% in altre due coorti in pazienti con mieloma multiplo di nuova di nuova diagnosi trattati con questa nuova associazione.
«Per i pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi che non sono idonei per un trapianto di cellule staminali, la valutazione di nuove terapie combinate di prima linea è fondamentale per migliorare la sopravvivenza. Riteniamo che questi risultati iniziali dello studio clinico DREAMM-9 dimostrino il potenziale della terapia di combinazione con belamaf, dato che la maggior parte dei pazienti ottiene una risposta parziale molto buona, con risultati di sicurezza coerenti con quelli già noti, sottolineando come questo possa diventare un importante regime di trattamento per questi pazienti», ha dichiarato il Principal Investigator dello studio DREAMM-9, Saad Z. Usmani, Responsabile dell’Unità per il trattamento del mieloma presso il Memorial Sloan Kettering Cancer Center di New York.
«Questo è il primo studio che dimostra la possibilità di combinare un trattamento innovativo come belamaf, che è un anticorpo coniugato diretto contro il BCMA, con due dei regimi standard più usati per i pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi, allo scopo di migliorare ulteriormente gli outcome di questi pazienti» ha detto a Pharmastar Elena Zamagni, Professore Associato di Ematologia presso l’Istituto di Ematologia ‘L. e A. Seràgnoli’ dell’IRCCS AOU S. Orsola-Malpighi di Bologna.
Questi dati, in combinazione con quelli di altri due studi collaborativi presentati all’ASH, dimostrano il potenziale terapeutico di belamaf in combinazione con le terapie standard nelle prime linee di trattamento del mieloma multiplo.
Nel complesso, i risultati di questi studi suggeriscono che l’ottimizzazione della dose, il programma terapeutico mirato e un trattamento di combinazione, possono ridurre gli eventi corneali associati a belamaf nei pazienti trattati con linee di terapia precoci. Inoltre, queste informazioni saranno utilizzate come base per ulteriori studi che valutano il potenziale di questo agente in una popolazione di pazienti più ampia.
Il contesto dello studio DREAMM-9 e belamaf
La tripletta VRd rappresenta uno dei trattamenti di prima linea standard per i pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi non idonei al trapianto.
Attualmente, la sopravvivenza globale (OS) mediana nei pazienti trattati con questa tripletta in prima linea è di circa 75 mesi. Si stanno pertanto sviluppano nuove terapie e combinazioni che permettano di prolungarla ulteriormente e cronicizzare la malattia.
Belamaf è il primo ADC diretto contro l’antigene di maturazione delle cellule B (BCMA), un nuovo bersaglio terapeutico per il mieloma multiplo. Il farmaco è caratterizzato da un meccanismo d’azione multimodale che elimina le cellule mielomatose sia tramite un’azione citotossica diretta sia attraverso una risposta immunitaria sistemica contro il mieloma.
Belamaf già disponibile per i pazienti italiani
Questo ADC è già stato approvato dall’Fda e dall’Ema ed è ora disponibile anche in Italia come trattamento in monoterapia per i pazienti con mieloma multiplo recidivato/refrattario altamente pretrattati, cioè i pazienti più gravi, che sono andati incontro ad almeno quattro ricadute di malattia dopo altri trattamenti.
Il via libera delle agenzie regolatorie è il frutto dei risultati positivi dello studio di fase 2 DREAMM-2, nel quale il trattamento con belamaf ha prodotto risposte profonde e durature in pazienti con mieloma multiplo recidivante/refrattario, con un tasso risposta parziale molto buona (VGPR) o migliore del 19% e una durata della risposta di 11 mesi.
Studi preclinici hanno evidenziato che la combinazione di belamaf con bortezomib o lenalidomide porta a un aumento dell’attività anti-mieloma . Da qui il razionale dello studio DREAMM-9.
Lo studio DREAMM-9
DREAMM-9 è uno studio di fase 1, randomizzato, in aperto, ancora in corso, nel quale si stanno testando diversi dosaggi e schedule di belamaf in combinazione con la tripletta VRd.
I ricercatori stanno valutando sicurezza e tollerabilità di questo trattamento combinato in un massimo di 8 coorti, con l’obiettivo di arruolare fino a 144 pazienti e stabilire la dose raccomandata per la fase 3 della sperimentazione.
Per quanto riguarda il dosaggio di belamaf, attualmente sono in valutazione cinque coorti: nella coorte 1 è 1,9 mg/kg Q3/4W, nella coorte 2 1,4 mg/kg Q6/8W, nella coorte 3 1,9 mg/kg Q6/8W, nella coorte 4 1,0 mg/kg Q3/4W e nella coorte 5 1,4 mg/kg Q3/4W. Dopo la valutazione della sicurezza nella coorte 1, sono state aperte le altre quattro coorti e i pazienti sono stati arruolati con un rapporto di randomizzazione 1:1:1:1.
Risultati dei primi 36 pazienti
Al momento del cut-off dei dati (11 agosto 2021) erano stati trattati 62 pazienti e al congresso dell’ASH Usmani e i colleghi hanno riportato risultati preliminari relativi ai primi 36 pazienti, di cui 12 nella coorte 1 e sei in ognuna delle quattro coorti dalla 2 alla 5.
Per quanto riguarda le caratteristiche di base dei pazienti, il 56% (20 pazienti) era di sesso maschile e l’età mediana era di 74 anni.
Il 28% dei pazienti era in stadio I dell’International Staging System (ISS) e il 61% era in stadio II o III.
Inoltre, il 17% della popolazione arruolata aveva un profilo citogenetico ad alto rischio, era cioè portatore di una o più delle seguenti anomalie citogenetiche: la traslocazione (t) (4;14), la t(14;16) o la delezione 17p.
Possibile ridurre gli eventi corneali ottimizzando dosaggio e schedula di somministrazione
I risultati preliminari dello studio mostrano tassi di eventi corneali (un evento avverso noto degli ADC che utilizzano la monometilauristatina F come payload citotossico) inferiori nelle coorti che prevedono dosi più basse di belamaf e schemi di somministrazione con un intervallo prolungato tra un’infusione e l’altra, pur mantenendo un ORR elevato.
Infatti, il numero più basso di eventi corneali di grado ≥3 secondo la scala della cheratopatia e dell’acuità visiva (KVA) si è registrato nella coorte 2 e nella corte 3, rispettivamente in tre pazienti (50%) e due pazienti (33%).
«La tossicità corneale si è manifestata, ma nella maggior parte dei casi è risultata risolvibile con sospensioni e/o riduzioni della dose, così come già avvenuto negli studi precedenti» ha sottolineato Zamagni.
Gli eventi avversi corneali correlati al belamaf hanno portato a prolungare l’intervallo tra una somministrazione e l’altra in oltre la metà dei pazienti in tutte le coorti, un paziente (8%) nella coorte 1 e un paziente (17%) nella coorte 3 hanno richiesto riduzioni di dosaggio, ma è importante sottolineare che nessun paziente ha dovuto interrompere definitivamente il trattamento a causa di eventi avversi corneali indotti da belamaf.
Nessun segnale nuovo di sicurezza
Inoltre, durante lo studio non sono emersi segnali nuovi relativi alla sicurezza dei trattamenti utilizzati.
Nelle cinque coorti tutti i pazienti hanno manifestato eventi avversi. Gli eventi avversi più comuni che hanno richiesto variazioni del dosaggio sono stati la piastrinopenia, la neutropenia e gli eventi corneali.
«I dati sulla sicurezza di belamaf ricalcano quelli già noti [per il farmaco in monoterapia, ndr] e dimostrano che anche con questa associazione nuova la tossicità principale rimane quella ematologica, in particolare piastrinica, e corneale, e non si sono manifestati eventi avversi nuovi o inattesi » ha osservato Zamagni.
«Riguardo alla tossicità corneale, come peraltro già noto, si è evidenziata una correlazione col dosaggio. Attualmente si sta appunto lavorando per trovare il miglior equilibrio fra non eccedere troppo con la dose, per non aumentare la tossicità, e non ridurla troppo, per non compromettere l’efficacia» ha aggiunto la Professoressa.
Efficacia incoraggiante per la combinazione belamaf + VRd
I dati preliminari sull’efficacia di belamaf in combinazione con la tripletta VRd sono estremamente promettenti.
Nei 12 pazienti della coorte 1 e in quelli delle coorti 3 e 5 si è registrato un ORR del 100%, mentre nelle coorti 2 e 4 l’ORR è risultato dell’83% (cinque pazienti su sei in ognuna delle due coorti). Inoltre, almeno il 50% dei pazienti in ciascuna coorte ha ottenuto una risposta parziale molto buona (VGPR) o migliore, con i tassi più alti osservati nelle coorti 1 e 5 (100% in ognuna coorte), e in alcuni pazienti le VGPR si sono osservate già dopo 4 settimane.
«La coorti trattate con il dosaggio massimo di belamaf hanno mostrato una risposta globale del 100%, con un tasso di risposte di elevata qualità nettamente superiore al 50%; nelle coorti trattate con un dosaggio più basso il tasso di risposte è risultato leggermente inferiore, ma comunque superiore all’80%. Anche i dati di MRD-negatività sono promettenti, ma sono preliminari e andranno confermati con un follow-up più lungo» ha osservato Zamagni.
Al momento del cut-off dei dati, tre pazienti su 12 nella coorte 1, due su sei nella coorte 4 e uno su sei nelle coorti 3 e 5 mantenevano la risposta completa, mentre sei su 12 nella coorte 1 e uno su sei nella coorte 5 erano ancora in risposta completa stringente, con un follow-up mediano di 12,7 e 4 mesi, rispettivamente.
Nella coorte 1, sette pazienti sui 9 valutabili hanno raggiunto una malattia minima residua (MRD) negativa al primo test effettuato dopo il riscontro di una VGPR.
Ulteriori sviluppi di belantamb mafodotin: lo studio DREAMM-14
Al congresso americano è stato presentato anche il protocollo di un nuovo studio dell’ampio programma di sviluppo di belamaf, il programma DREAMM. Si tratta dello studio di fase2 DREAMM-14, il cui obiettivo è valutare se si possa migliorare il rapporto rischio-beneficio di belamaf in monoterapia modificando la dose, la schedula o entrambi rispetto al regime di dosaggio attualmente approvato (2,5 mg/kg Q3W).
DREAMM-14 sarà uno studio randomizzato, in aperto, a gruppi paralleli, che arruolerà pazienti con mieloma multiplo recidivato/refrattario già sottoposti ad almeno tre linee di terapie, comprendenti un anticorpo monoclonale anti-CD38, un immunomodulatore e un inibitore del proteasoma.
I pazienti saranno randomizzati in cinque bracci, i primi quattro formati da 40 pazienti ciascuno e il quinto da 20 pazienti.
Belamaf sarà somministrato secondo i seguenti dosaggi e schedule: braccio A: 2,5 mg/kg Q3W (braccio di controllo); braccio B: 1,9 mg/kg Q3W; braccio C: 2,5 mg/kg Q6W; braccio D: 1,9 mg/kg Q6W; braccio E: 1,9 mg/kg Q6W con variazioni di dose possibili in base alla valutazione dei sintomi oculari (sintomi riportati dai pazienti utilizzando l’Ocular Surface Disease Index) e dell’acuità visiva da parte dello staff oncologico.
In tutti i bracci i pazienti saranno sottoposti alla valutazione della risposta e agli esami oftalmologici ogni 3 settimane e in tutti i bracci (tranne il braccio E) le variazioni di dosaggio a seguito di eventi oculari saranno effettuate in base ai valori della scala KVA.
L’endpoint primario dello studio sarà l’incidenza degli eventi avversi oculari di grado ≥2 secondo la scala KVA, mentre gli endpoint secondari chiave comprendono la sicurezza oculare e la tollerabilità, la farmacocinetica e gli outcome di efficacia in tutti i bracci.
L’arruolamento dei pazienti dovrebbe partire nel gennaio 2022 e lo studio dovrebbe concludersi nel 2024.
Bibliografia
S.Z. Usmani, et al. DREAMM-9: Phase I Study of Belantamab Mafodotin Plus Standard of Care in Patients with Transplant-Ineligible Newly Diagnosed Multiple Myeloma. Blood (2021) 138 (Supplement 1): 2738. Link
M. Hultcrantz, et al. Exploring Alternative Dosing Regimens of Single-Agent Belantamab Mafodotin on Safety and Efficacy in Patients with Relapsed or Refractory Multiple Myeloma: DREAMM-14. Blood (2021) 138 (Supplement 1): 1645. Link