Anemia falciforme: via libera dell’Aifa a crizanlizumab, prima terapia mirata per la prevenzione delle crisi vaso-occlusive ricorrenti
Novartis ha annunciato che l’Agenzia italiana del farmaco (Aifa) ha approvato la rimborsabilità di crizanlizumab (che sarà commercializzato con il marchio Adakveo®) per la prevenzione delle crisi vaso-occlusive (vaso-occlusive crises, VOC) ricorrenti nei pazienti con anemia falciforme di età uguale e superiore a 16 anni che abbiano presentato almeno due VOC nel corso dei dodici mesi precedenti. Crizanlizumab – al quale l’Aifa ha riconosciuto il requisito dell’innovatività condizionata – può essere somministrato come terapia aggiuntiva a idrossiurea/idrossicarbamide (HU/HC) o come monoterapia nei pazienti per i quali HU/HC è inappropriata o inadeguata, dove per inappropriata/inadeguata si intende una efficacia non sufficiente o la presenza di problematiche di tollerabilità o insufficiente compliance.
L’anemia falciforme, che in Europa colpisce circa 50.000 persone, in Italia è considerata una patologia ematologica rara a causa della difficoltà di tracciamento e diagnosi: i pazienti registrati con un quadro clinico grave sono circa 2500-2800, sebbene secondo gli esperti esista un sommerso importante pari a circa il doppio dei pazienti.
Crizanlizumab, designato farmaco orfano, si lega alla P-selectina, una proteina di adesione cellulare che svolge un ruolo centrale nelle interazioni multicellulari che possono provocare vaso-occlusione.
Le VOC sono eventi gravi, imprevedibili e possono rappresentare vere emergenze sanitarie a causa della loro rapida evoluzione e alta mortalità. Secondo quanto evidenziato dalla ricerca internazionale SWAY (Sickle Cell World Assessment Survey), il 91% dei pazienti riferisce almeno una VOC nei 12 mesi antecedenti all’indagine. Complessivamente i pazienti hanno riferito una media di 5,3 VOC nei 12 mesi precedenti, di cui la maggior parte gestite con intervento medico.
«L’approvazione della rimborsabilità in Italia della prima terapia mirata per le crisi vaso-occlusive ricorrenti rappresenta una notizia molto importante sia per la comunità dei pazienti sia per i clinici – ha commentato Lucia De Franceschi, Professore Associato di Medicina Interna, AOUI Verona e Università degli Studi di Verona –. Crizanlizumab, grazie al suo peculiare meccanismo, agisce direttamente sulla vasculopatia infiammatoria cronica, che sta alla base delle numerose complicanze cliniche dei pazienti con sindrome falciforme. Inoltre, crizanlizumab ha un profilo di unicità che lo rende molto interessante per noi medici perché potrebbe aiutarci a gestire anche quei pazienti che hanno fallito o non accettano terapie considerate standard».
Il progetto SCAN (Sickle Cell Anemia Narrations)
Da un progetto di medicina narrativa di Fondazione ISTUD, promosso da Novartis, è emerso inoltre in maniera evidente come l’anemia falciforme abbia un impatto significativo sulla qualità della vita dei pazienti, dalla sfera affettiva a quella professionale o scolastica: nei periodi in cui si manifestano i sintomi, infatti, le persone con anemia falciforme fanno fatica a concentrarsi e a svolgere le proprie attività di studio o quelle lavorative. Mediamente si assentano 39 giorni dal proprio posto di lavoro o da scuola. Anche le altre attività di vita quotidiana, come per esempio fare la spesa sono spesso compromesse dalla malattia. A questo si aggiunge che più del 50% delle persone con anemia falciforme effettua trasfusioni almeno una volta al mese. Tuttavia, nonostante queste difficoltà, dalle narrazioni si evince anche la grande voglia di farcela di queste persone con le cure e la giusta assistenza.
Rispetto alla diagnosi, nel 43% dei casi viene effettuata e comunicata da un centro diverso da quello in cui si è in cura attualmente, spesso rappresentato da un centro pediatrico. Non manca però chi è arrivato alla diagnosi dopo una peregrinazione tra più centri di cura (28%). In pochi casi la diagnosi è avvenuta in seguito a un evento traumatico durante il parto, oppure nello stesso centro presso il quale si è ancora in cura. Inoltre, in un terzo dei casi raccontati (33%) viene specificato come inizialmente si sia fatta una diagnosi diversa da quella di anemia falciforme, confusa con altre forme di anemia – in particolare la Beta Talassemia – o altre condizioni quali dolori della crescita e reumatismi.
L’approvazione della rimborsabilità da parte di Aifa fa seguito al parere positivo del Comitato per i medicinali per uso umano (Chmp) dell’Agenzia europea del farmaco (Ema) e alla stessa approvazione dell’Ema, emesso a ottobre 2020 sulla base dei risultati dello studio clinico SUSTAIN, i quali hanno dimostrato che crizanlizumab ha ridotto in modo significativo il tasso annuale mediano di VOC del 45% (1,63, rispetto al 2,98 del placebo (P = 0,010). Sono state osservate riduzioni della frequenza delle VOC tra i pazienti a prescindere dal genotipo dell’anemia falciforme e/o dall’uso di idrossiurea/idrossicarbamide (HU/HC). È stato riscontrato un aumento di oltre il doppio della percentuale di pazienti senza VOC che hanno completato lo studio, rispetto al placebo. Nel corso dello stesso studio, crizanlizumab ha dimostrato di ridurre il tasso annuale mediano di giorni di ricovero in ospedale del 42% (4,0 giorni per crizanlizumab vs 6,87 giorni per il placebo). Sulla base degli studi clinici, crizanlizumab presenta inoltre un profilo di sicurezza favorevole: sono stati infatti evidenziati eventi avversi similari tra i pazienti trattati con la terapia e il gruppo placebo.
Crizanlizumab
Crizanlizumab – noto in precedenza come SEG101 – è indicato per la prevenzione delle VOC ricorrenti nei pazienti con anemia falciforme a partire dai 16 anni di età. Può essere somministrato come terapia aggiuntiva a HU/HC, oppure come monoterapia nei pazienti per i quali HU/HC è inappropriata o inadeguata. È il primo e unico farmaco biologico mirato che agisce legandosi alla P-selectina, una proteina di adesione cellulare che svolge un ruolo centrale nelle interazioni multicellulari che causano vaso-occlusione nell’anemia falciforme. Legandosi alla P-selectina sulla superficie dell’endotelio e delle piastrine attivate, crizanlizumab blocca le interazioni tra cellule endoteliali, piastrine, globuli rossi e leucociti prevendendo la vasocclusione.
Il farmaco è ora approvato in 36 Paesi del mondo, inclusi gli Stati Uniti e gli Stati Membri dell’Unione europea.
La dose raccomandata di crizanlizumab è di 5 mg/kg, somministrata mediante infusione endovenosa nell’arco di 30 minuti alla settimana 0, alla settimana 2 e successivamente ogni 4 settimane.
L’anemia falciforme
L’anemia falciforme è una delle malattie genetiche del sangue più comuni al mondo. È una patologia cronica, permanente e debilitante, di gravità clinica variabile. L’anemia falciforme è caratterizzata dall’alterazione della forma e proprietà fisiche dei globuli rossi e da una maggior adesività delle diverse cellule ematiche rispetto al solito. In determinate situazioni, queste cellule si attivano e aderiscono tra di loro e alla parete interna del vasi sanguigni, formando degli agglomerati (cluster) che possono rallentare, bloccare e ridurre il flusso di sangue e ossigeno, causando danni ai vasi sanguigni e agli organi. Questo comporta di conseguenza delle crisi acute ricorrenti ed imprevedibili di occlusione vascolare dolorosa, chiamate anche VOC, responsabili del danno d’organo. Le crisi dolorose tipiche dell’anemia falciforme comportano complicanze acute e a lungo termine, sconvolgendo la vita dei pazienti dal punto di vista fisico, sociale ed emotivo.
Le persone affette da anemia falciforme hanno ereditato dai loro genitori due copie anormali del gene dell’emoglobina. Coloro che hanno il “tratto falciforme” (definiti anche “portatori”) hanno ereditato un gene anomalo e un gene normale. Il tratto falciforme può essere asintomatico, ma gli individui con la malattia possono trasmetterla ai propri figli. Se entrambi i genitori hanno il tratto, i loro figli hanno il 25% di probabilità di soffrire di anemia falciforme, il 50% di avere il tratto falciforme e il 25% di avere due geni normali o di non avere il tratto falciforme né l’anemia falciforme. Un semplice esame del sangue può determinare se una persona è portatrice del tratto falciforme.