Amiloidosi ereditaria mediata da transtiretina con polineuropatia: risultati positivi a 18 mesi per vutrisiran, RNA-interferente
Lo studio di fase 3 HELIOS-A condotto con vutrisiran, terapia sperimentale a RNA interferente (RNAi) in fase di sviluppo per il trattamento dell’amiloidosi mediata da transtiretina (ATTR), ha raggiunto tutti gli endpoint secondari misurati a 18 mesi in pazienti con amiloidosi ereditaria (hATTR) con polineuropatia, inclusi miglioramenti statisticamente significativi – rispetto al placebo – relativi a danno da neuropatia, qualità della vita (QoL), velocità dell’andatura, stato nutrizionale e disabilità generale, oltre alla non inferiorità nella riduzione della transtiretina (TTR) sierica rispetto al braccio patisiran all’interno dello studio.
I risultati sono stati presentati all’assemblea annuale della Société Francophone du Nerf Périphérique (SFNP).
A differenza di patisiran, sempre di Alylam, che è somministrato tramite infusione ogni tre settimane, vutrisiran è somministrato ogni tre mesi come iniezione sottocutanea. Alnylam sta testando anche un regime biennale.
Nello studio HELIOS-A, i pazienti trattati con vutrisiran hanno anche mostrato un miglioramento degli endpoint cardiaci esplorativi, inclusi i parametri NT-proBNP ed ecocardiografici relativi al placebo, nonché la captazione di tecnezio, rispetto al basale, in una coorte pianificata di pazienti.
La piccola molecola ha anche continuato a dimostrare un incoraggiante profilo di sicurezza e tollerabilità, coerente con i risultati del mese 9 precedentemente riportati nel corso del 2021 American Academy of Neurology (AAN) Virtual Annual Meeting, in cui il medesimo studio aveva dimostrato di avere raggiunto i suoi endpoint primari e secondari.
«Questi risultati di HELIOS-A mostrano che il miglioramento del danno da neuropatia e della QoL osservato con vutrisiran a 9 mesi viene mantenuto fino al mese 18, con un effetto del trattamento che aumenta nel tempo e un profilo di sicurezza incoraggiante» afferma in una nota dell’azienda produttrice (Rena N. Denoncourt, Vice Presidente, TTR Franchise Lead.
«Inoltre» prosegue «siamo incoraggiati dai risultati esplorativi dell’endpoint cardiaco, in particolare dai nuovi dati che indicano che 18 mesi di trattamento con vutrisiran hanno determinato una riduzione dell’uptake di tecnezio nel cuore rispetto al basale nella maggior parte dei pazienti che si trovavano in una coorte pianificata, suggerendo il potenziale di regressione amiloide».
«Attendiamo i dati degli studi APOLLO-B e HELIOS-B, che stanno studiando il potenziale di patisiran e vutrisiran, rispettivamente, per trattare le manifestazioni cardiache della malattia nei pazienti con amiloidosi ATTR con cardiomiopatia» aggiunge Denoncourt. «Vutrisiran è attualmente in fase di revisione da parte di più autorità regolatorie in tutto il mondo, portandoci un passo più vicino a rendere potenzialmente disponibile questa opzione di trattamento a basso dosaggio, somministrata una volta ogni tre mesi per via sottocutanea, ai pazienti che vivono con la polineuropatia da amiloidosi hATTR».
«I risultati a 18 mesi dello studio di fase 3 HELIOS-A si basano sui risultati osservati a 9 mesi e continuano a sottolineare il potenziale di vutrisiran come una nuova interessante opzione di trattamento che può essere somministrata per via sottocutanea quattro volte l’anno» ha detto David Adams, del Dipartimento di Neurologia, Ospedale Bicetre, Greater Paris University Hospitals, University Paris Saclay e Principal Investigator per lo studio HELIOS-A.
«I dati presentati sono entusiasmanti, dimostrando ulteriori progressi dalla ricerca in corso focalizzata sulla soddisfazione delle esigenze di questo gruppo eterogeneo di pazienti che vivono con una malattia progressiva, pericolosa per la vita e multisistemica, con una potenziale nuova opzione che può aiutare a semplificare il loro trattamento» ha aggiunto.
Inquadramento della patologia e del farmaco sperimentale
L’amiloidosi ereditaria mediata da transtiretina (hATTR) è una malattia ereditaria, progressivamente debilitante e fatale causata da mutazioni nel gene TTR. La proteina TTR è prodotta principalmente nel fegato ed è normalmente portatrice di vitamina A.
Le varianti del gene TTR causano l’accumulo anormale delle proteine amiloidi e danneggiano gli organi e i tessuti del corpo, come i nervi periferici e il cuore, con conseguente neuropatia senso-motoria periferica intrattabile, neuropatia autonomica e/o cardiomiopatia, nonché altre manifestazioni della malattia. l’amiloidosi hATTR rappresenta un importante bisogno medico insoddisfatto con morbilità e mortalità significative che colpiscono circa 50.000 persone in tutto il mondo. La sopravvivenza mediana è di 4,7 anni dopo la diagnosi, con una ridotta sopravvivenza (3,4 anni) per i pazienti che presentano cardiomiopatia.
L’RNAi (RNA interference) è un processo cellulare naturale di silenziamento genico che rappresenta oggi una delle frontiere più promettenti e in rapido progresso nella biologia e nello sviluppo di farmaci. I piccoli RNA interferenti (siRNA), le molecole che mediano l’RNAi, funzionano a monte dei farmaci odierni silenziando l’RNA messaggero (mRNA) – i precursori genetici – che codificano per le proteine che causano malattie, impedendo così che vengano prodotte.
Vutrisiran è un RNAi terapeutico sperimentale somministrato per via sottocutanea in fase di sviluppo per il trattamento dell’amiloidosi ATTR, che comprende sia l’amiloidosi hATTR che l’amiloidosi ATTR wild-type (wtATTR). È progettato per colpire e silenziare l’RNA messaggero specifico, bloccando potenzialmente la produzione di proteina transtiretina wild-type e variante (TTR) prima che venga prodotta.
La somministrazione trimestrale e potenzialmente semestrale di vutrisiran può aiutare a ridurre la deposizione e facilitare la clearance dei depositi di amiloide TTR nei tessuti e potenzialmente ripristinare la funzione di questi tessuti. Vutrisiran utilizza la piattaforma di somministrazione coniugata Enhanced Stabilization Chemistry (ESC)-GalNAc-coniugata di Alnylam, progettata per una maggiore potenza e un’elevata stabilità metabolica che possono consentire iniezioni sottocutanee poco frequenti.
Il disegno dello studio HELIOS-A
L’HELIOS-A è uno studio globale, randomizzato, in aperto di fase 3 volto a valutare l’efficacia e la sicurezza di vutrisiran. Lo studio ha arruolato 164 pazienti con amiloidosi hATTR con polineuropatia in 57 siti in 22 paesi. I pazienti sono stati randomizzati 3:1 a ricevere 25 mg di vutrisiran (N=122) per iniezione sottocutanea una volta ogni tre mesi o 0,3 mg/kg di patisiran (N=42) per infusione endovenosa una volta ogni tre settimane (come comparatore di riferimento) per 18 mesi.
I risultati di efficacia di vutrisiran in HELIOS-A sono confrontati con il gruppo placebo dello studio di fase 3 APOLLO, che ha valutato l’efficacia e la sicurezza di patisiran in una popolazione di pazienti simile a quella studiata in HELIOS-A. L’endpoint primario è la variazione rispetto al basale in mNIS+7 a 9 mesi. Gli endpoint secondari a 9 mesi sono la variazione rispetto al basale nel punteggio QoL-DN di Norfolk e il 10-MWT temporizzato. I cambiamenti rispetto al basale in NT-proBNP sono stati valutati come endpoint esplorativo a 9 mesi.
i risultati a 18 mesi, in dettaglio
A 18 mesi, come accennato, vutrisiran ha raggiunto tutti gli endpoint secondari nell’HELIOS-A, dimostrando un miglioramento statisticamente significativo degli endpoint clinici rispetto al placebo e la non inferiorità nella riduzione della TTR sierica rispetto al braccio patisiran all’interno dello studio. In particolare:
- Il trattamento con vutrisiran (N = 122) ha determinato una diminuzione media di 0,46 punti (miglioramento) del modified Neuropathy Impairment Score (mNIS + 7) dal basale a 18 mesi rispetto a un aumento medio (peggioramento) di 28,09 punti riportato per il gruppo placebo esterno (N = 77), con conseguente differenza media di 28,55 punti rispetto al placebo (p = 6,5×10-20).
- Vutrisiran ha inoltre determinato un miglioramento di mNIS+7 rispetto al basale a 18 mesi nel 48% dei pazienti, a confronto del 4% dei pazienti che hanno ricevuto placebo.
- Il trattamento con Vutrisiran ha determinato una diminuzione media di 1,2 punti (miglioramento) del punteggio QoL-DN di Norfolk rispetto al basale a 18 mesi a confronto di un aumento medio di 19,8 punti (peggioramento) riportato per il gruppo placebo esterno, con una differenza media di 21,0 punti rispetto al placebo (p = 1,8×10-10).
- Il 57% dei pazienti trattati con vutrisiran ha sperimentato un miglioramento della QoL dal basale a 18 mesi, rispetto al 10% dei pazienti che hanno ricevuto placebo.
- Vutrisiran ha ottenuto un miglioramento statisticamente significativo della velocità dell’andatura (10-MWT), dello stato nutrizionale (mBMI) e della disabilità (R-ODS) a 18 mesi, rispetto al gruppo placebo esterno.
- Il trattamento con vutrisiran ha prodotto una diminuzione media di 0,024 metri/secondo di 10-MWT rispetto al basale a 18 mesi a confronto di una diminuzione media di 0,264 metri/secondo nel gruppo placebo esterno, con conseguente aumento medio di 0,239 metri/secondo rispetto al placebo (p = 1,2×10-7).
- Inoltre ha determinato un aumento medio (miglioramento) di 25,0 punti della mBMI rispetto al basale a 18 mesi rispetto a una diminuzione media di 115,7 punti nel gruppo placebo esterno, con conseguente aumento medio di 140,7 punti rispetto al placebo (p = 4,2×10-15).
- Vutrisiran ha anche determinato una diminuzione media di 1,5 punti rispetto al basale nella R-ODS a 18 mesi rispetto a una diminuzione media di 9,9 punti nel gruppo placebo esterno, con conseguente aumento medio di 8,4 punti rispetto al placebo (p = 3,5×10-15).
- Come atteso, è stata stabilita la non inferiorità di vutrisartan nella riduzione della TTR sierica rispetto al comparatore di riferimento patisiran all’interno dello studio. Vutrisiran ha ottenuto una riduzione rapida e sostenuta della TTR sierica a 18 mesi, con una riduzione media rispetto al basale dell’88%.
Miglioramenti anche a livello cardiaco
I pazienti trattati con vutrisiran hanno anche mostrato potenzialità di miglioramento attraverso gli endpoint cardiaci esplorativi.
- Rispetto al placebo, i pazienti nel braccio vutrisiran hanno dimostrato un miglioramento di NT-proBNP, un biomarcatore dello stress cardiaco, con una variazione geometrica aggiustata nei pazienti vutrisiran di 0,94 e una variazione nei pazienti trattati con placebo di 1,96 per un valore p nominale di 9,6×10-10.
- I pazienti trattati con vutrisiran hanno anche dimostrato una tendenza al miglioramento (valori nominali di p) dei parametri ecocardiografici, rispetto al placebo, compresa la gittata cardiaca (p = 1,144 x10-5), volume diastolico terminale LV (p=4,021 x10-5), deformazione longitudinale globale (p=0,3182) e spessore medio della parete (p=0,5228).
- In una coorte pianificata, vutrisiran ha inoltre ridotto la captazione cardiaca di tecnezio all’imaging scintigrafico, rispetto al basale, fornendo potenziali prove di riduzione del carico amiloide nel cuore.
- Il 68% dei pazienti è migliorato in termini di uptake di tecnezio valutato come captazione totale normalizzata del ventricolo sinistro e il 65% dei pazienti ha dimostrato un miglioramento nella valutazione del rapporto cuore-polmone controlaterale.
- Inoltre, il 28% ha mostrato un miglioramento di un grado o più nella scala di classificazione Perugini, con l’68% dei pazienti che hanno mantenuto un grado Perugini stabile al mese 18, rispetto al basale.
Profilo di sicurezza incoraggiante
Vutrisiran ha dimostrato un profilo di sicurezza incoraggiante a 18 mesi. Ci sono state tre interruzioni dello studio (2,5%) a causa di eventi avversi nel braccio vutrisiran entro il mese 18, una a causa di un evento non fatale di insufficienza cardiaca e due a causa di decessi, nessuno dei quali è stato considerato correlato al farmaco in studio. Durante il periodo di trattamento di 18 mesi ci sono stati due eventi avversi gravi (SAE) ritenuti correlati a vutrisiran dallo sperimentatore dello studio, costituiti da dislipidemia e infezione del tratto urinario. I due decessi e i due SAE correlati erano stati precedentemente segnalati al mese 9.
Gli eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE) che si verificano nel 10% o più dei pazienti includevano caduta, dolore alle estremità, diarrea, edema periferico, infezione del tratto urinario, artralgia e vertigini; a eccezione del dolore alle estremità e dell’artralgia, ciascuno di questi eventi si è verificato a un tasso simile o inferiore a quello del placebo esterno.
Le reazioni al sito di iniezione (ISR) sono state riportate in cinque pazienti (4,1%) e sono state tutte lievi e transitorie. Non ci sono stati cambiamenti clinicamente significativi nei test di funzionalità epatica (LFT).
Aspetti regolatori
Vutrisiran è in fase di revisione da parte della Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti e dell’Agenzia europea per i medicinali (EMA), Ha ottenuto la designazione di farmaco orfano negli Stati Uniti e nell’Unione Europea (UE) per il trattamento dell’amiloidosi ATTR. Ha anche ottenuto una designazione Fast Track negli Stati Uniti per il trattamento della polineuropatia dell’amiloidosi hATTR negli adulti.