Leucemia mieloide acuta: una combinazione con ivosidenib allunga la sopravvivenza in un target di pazienti
L’aggiunta di ivosidenib ad azacitidina migliora in modo significativo la sopravvivenza globale (OS) e la sopravvivenza libera da eventi (EFS) rispetto alla sola azacitidina nei pazienti adulti con leucemia mieloide acuta di nuova diagnosi, portatori di mutazioni del gene dell’isocitrato deidrogenasi 1 (IDH1), e non candidabili alla chemioterapia intensiva. Lo dimostrano i risultati dello studio di fase 3 AGILE, presentati al convegno annuale dell’American Society of Hematology (ASH).
Sopravvivenza triplicata con la combinazione
Infatti, secondo i dati presentati all’ASH, nel trial la combinazione di ivosidenib più azacitidina ha migliorato l’OS mediana di ben tre volte e ridotto del 56% il rischio di decesso rispetto alla sola azacitina in questo setting di pazienti: 24 mesi contro 7,9 mesi (HR 0,44; IC al 95% 0,27-0,73).
Inoltre, nel braccio trattato con ivosidenib si è osservato anche un miglioramento statisticamente significativo dell’EFS, con una riduzione del 67% del rischio di eventi o decesso (HR 0,33; IC al 95% 0,16-0,69), oltre a un tasso più alto di risposte complete.
«In aggiunta a ciò, i nostri risultati mostrano un miglioramento significativo della qualità della vita (nel braccio trattato con la combinazione, ndr), che rappresenta un fattore molto importante per i pazienti», ha dichiarato Stephane de Botton, dell’Institut Gustave Roussy di Villejuif, e principal investigator della ricerca durante la presentazione dei risultati nella conferenza stampa dell’ASH.
Ivosidenib
Ivosidenib è un inibitore orale dell’IDH1 mutata. Circa il 10% dei pazienti con leucemia mieloide acuta è portatore di mutazioni a carico del gene IDH1 e rappresenta un sottogruppo di pazienti difficili da trattare.
Attualmente, ivosidenib è approvato dalla Food and drug administration (Fda) in monoterapia per il trattamento di pazienti adulti affetti da leucemia mieloide acuta recidivata o refrattaria con IDH1 mutato e di pazienti adulti affetti da leucemia mieloide acuta di nuova diagnosi con IDH1 mutato di età ≥ 75 anni o non idonei al trattamento con la chemioterapia intensiva di induzione a causa di comorbidità.
In un precedente studio di fase 1b su 23 pazienti con leucemia mieloide acuta di nuova diagnosi IDH1-positivi, la combinazione ivosidenib più azacitidina aveva mostrato un’attività clinica incoraggiante e un profilo di tollerabilità favorevole. Da qui, il razionale per lo studio AGILE
Lo studio AGILE
AGILE è uno studio multicentrico internazionale, randomizzato, controllato con placebo e in doppio cieco, che ha incluso 146 pazienti con leucemia mieloide acuta di nuova diagnosi positivi per mutazioni del gene IDH1 e non candidabili a una chemioterapia di induzione. Tutti presentavano all’arruolamento un performance status ECOG da 0 a 2.
I partecipanti sono stati assegnati in modo casuale al braccio ivosidenib più azacitidina oppure al braccio di controllo, trattato con placebo e azacitidina. Nel braccio sperimentale sono stati inclusi 72 pazienti (età mediana: 76 anni; range inter quartile: 70,5-79,5) che hanno ricevuto ivosidenib per via orale 500 mg una volta al giorno più azacitidina 75 mg/m2 per via sottocutanea o endovenosa per 7 giorni di ogni ciclo di 28 giorni. Tre quarti di questi pazienti avevano una diagnosi di leucemia mieloide acuta primaria, mentre il restante 25% aveva una leucemia secondaria.
Il braccio di controllo era costituito da 74 pazienti (età mediana: 75,5 anni; range interquartile: 70-80) trattati con azacitidina più un placebo.
L’endpoint primario era l’EFS, definita come il tempo tra la randomizzazione e il fallimento del trattamento (mancato raggiungimento della remissione completa entro la settimana 24), la ricaduta dalla remissione o la morte per qualsiasi causa. Gli endpoint secondari principali includevano l’OS, il tasso di risposta completa (CR), il tasso di risposta completa più risposta completa con parziale recupero ematologico (CR + CRh) e il tasso di risposta obiettiva (ORR).
Tassi di risposta migliore con la combinazione
Dal punto di vista del profilo citogenetico del tumore, la percentuale di pazienti definiti a basso rischio secondo i criteri dello European LeukemiaNet era simile in entrambi i bracci (22,2% contro 27% rispettivamente per il braccio sperimentale e quello di controllo).
Al momento del cutoff dei dati erano ancora in trattamento il 37,5% dei pazienti assegnati alla combinazione con ivosidenib e il 16,2% dei controlli.
Il vantaggio dell’aggiunta di ivosidenib ad azacitidina ha riguardato anche il tasso di CR (47,2% contro 14,9%), il tasso di CR + CRh (52,8% contro 17,6%) e il tasso di R entro 24 settimane (37,5% contro 10,8%). Inoltre, l’ORR con ivosidenib più azacitidina è risultato oltre tre volte superiore rispetto a quello riscontrato con la sola azacitina (62,5% contro 18,9%).
Sicurezza e tollerabilità simili per i due bracci
Gli eventi avversi osservati nei due bracci sono risultati tra loro comparabili.
Gli eventi avversi di qualsiasi grado che si sono verificati in almeno il 20% dei pazienti assegnati al trattamento con ivosidenib sono stati nausea (42,3% con la combinazione contro 38,4% con la sola azacitidina), vomito (rispettivamente, 40,8% contro 26%), diarrea (35,2% contro 35,6%), piressia (33,8% contro 39,7%), anemia (31% contro 28,8%), neutropenia febbrile (28,2% contro 34,2%), trombocitopenia (28,2% contro 20,5%), stipsi (26,8% contro 52,1%) e polmonite (23,9% contro 31,5%).
La quasi totalità dei pazienti ha manifestato eventi avversi di grado 3 o superiore, (93% con ivosidenib contro 94.5% con placebo). Gli eventi avversi di grado 3 o superiore che si sono verificati in almeno il 20% dei pazienti del braccio sperimentale sono stati neutropenia febbrile (28,2% contro 34,2%), anemia (25,4% contro 26%), trombocitopenia (23,9% contro 20,5%) e polmonite (22,5% contro 28,8%).
Nel braccio con ivosidenib si è registrata un’incidenza superiore di sindrome da differenziazione di qualsiasi grado (14,1% contro 8,2%), mentre quella di grado 3 o superiore ha mostrato un’incidenza simile nei due bracci (4,2% contro 4,1%).
Studio interrotto in anticipo per evidente beneficio della combinazione
Il comitato indipendente di monitoraggio dei dati ha raccomandato l’interruzione prematura dello studio per via del beneficio osservato.
I ricercatori avevano disegnato lo studio AGILE poco prima che l’Fda approvasse l’inibitore di BCL-2 venetoclax come trattamento di prima linea per questa popolazione di pazienti. Attualmente la combinazione di venetoclax più azacitidina rappresenta lo standard di cura a livello globale per i pazienti con leucemia mieloide acuta non trattabili con una chemioterapia intensiva.
In attesa di vedere i dati di un confronto diretto tra le combinazioni ivosidenib-azacitidina e venetoclax-azacitidina, gli autori concludono che, sulla base dei risultati dello studio AGILE, la doppietta ivosidenib-azacitidina può rappresentare una valida opzione di trattamento per i pazienti con mutazioni di IDH1.
«Questa popolazione ad alto rischio ha ancora bisogno di strategie terapeutiche efficaci per prevenire le ricadute o migliorare la risposta al trattamento di prima linea», ha dichiarato de Botton. «Grazie al meccanismo d’azione di questo farmaco, siamo stati in grado di evidenziare un aumento significativo del tasso di risposta completa e un miglioramento dei sintomi senza alcun aumento delle complicazioni legate all’immunosoppressione e alle infezioni» ha concluso lo sperimentatore.
Bibliografia
P. Montesinos, et al. AGILE: a global, randomized, double-blind, phase 3 study of ivosidenib + azacitidine versus placebo + azacitidine in patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia with an IDH1 mutation. Blood (2021) 138 (Supplement 1): 697. Link