Linfoma diffuso a grandi cellule B: secondo nuovi studi con le CAR-T axi-cel in seconda linea quadruplica la sopravvivenza senza eventi
I pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B refrattario o recidivato trattati in seconda linea con una singola infusione delle cellule CAR-T anti-CD19 axicabtagene ciloleucel (axi-cel) hanno ottenuto una sopravvivenza libera da eventi (EFS) quattro volte superiore rispetto a quelli trattati con l’attuale standard di cura, nello studio di fase 3 ZUMA-7 (NCT03391466). I dati dell’analisi primaria dello studio sono stati presentati di recente durante la sessione plenaria all’ultimo meeting annuale dell’American Society of Hematology (ASH) e pubblicati in contemporanea sul New England Journal of Medicine.
Inoltre, i dati hanno mostrato nel braccio trattato con le CAR-T un aumento di 2,5 volte della quota di pazienti ancora in vita a 2 anni e senza segni di progressione o che non avevano richiesto ulteriori terapie: 40,5% contro 16,3% nel braccio trattato con l’attuale standard of care.
Possibile nuovo standard di cura
Con i trattamenti attualmente disponibili, i pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B che non rispondono alla chemioterapia di prima linea hanno una prognosi sfavorevole, ha spiegato il primo autore dello studio, Frederick L. Locke, vicedirettore del Department of Blood and Marrow Transplant and Cellular Immunotherapy del Moffitt Cancer Center di Tampa, in Florida.
L’introduzione di axi-cel nell’armamentario terapeutico della seconda linea potrebbe portare a cambiamento dello standard di cura per i pazienti con malattia ad alto rischio, refrattaria o insensibile alle attuali terapie di salvataggio, a fronte di una minore tossicità.
Il trattamento dei pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B ad alto rischio dopo la prima ricaduta rappresenta ancora un’area di bisogno medico insoddisfatto e la possibilità di utilizzare axi-cel in questo setting rappresenta, secondo gli autori dello studio, il più grande passo avanti compiuto finora per i pazienti resistenti alla chemioterapia.
Axi-cel e lo studio ZUMA-7
Axi-cel è una terapia basata sull’impiego di cellule T autologhe geneticamente modificate in modo da esprimere un recettore chimerico capace di riconoscere un antigene tumorale (CAR), nello specifico l’antigene CD19, ed eliminare così le cellule tumorali. Attualmente questa terapia è approvata (ed è disponibile anche in Italia) per il trattamento di pazienti adulti con linfoma diffuso a grandi cellule B o linfoma primitivo del mediastino a grandi cellule B, ricaduti o refrattari e già trattati con due o più linee di terapia sistemica, e dunque dalla terza linea in poi.
Lo studio ZUMA-7 è un trial multicentrico internazionale, randomizzato e in aperto, nel quale sono stati arruolati complessivamente 359 pazienti di età compresa tra 22 e 81 anni, di cui quasi un terzo oltre i 65 anni.
I partecipanti sono stati assegnati secondo un rapporto di randomizzazione 1:1 al trattamento di seconda linea con axi-cel o una terapia standard consistente in una combinazione chemioterapica a base di platino di salvataggio, seguita, per coloro che hanno risposto, da una terapia ad alte dosi e un trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche.
L’endpoint primario era la sopravvivenza libera da eventi (EFS), definita come il tempo dalla randomizzazione alla progressione della malattia o all’inizio di una nuova terapia per il linfoma o alla morte per qualsiasi causa.
Efficacia elevata per axi-cel
Nel braccio sperimentale i pazienti che hanno potuto effettuare l’infusione di axi-cel sono stati il 94% di quelli randomizzati, mentre nel braccio di confronto quelli che sono arrivati effettivamente a effettuare il trapianto autologo sono stati il 36%.
A un follow-up mediano di 24,9 mesi, l’EFS mediana tra i pazienti trattati in seconda linea con axi-cel è risultata significativamente più lunga rispetto ai pazienti trattati con lo standard of care: 8,3 mesi contro 2 mesi (HR 0,398; IC al 95% 0,308-0,514).
Inoltre, il vantaggio di EFS associato ad axi-cel è stato osservato anche in diversi sottogruppi di pazienti.
Nel braccio con axi-cel sono stati raggiunti risultati significativamente superiori anche per i tassi di risposta globale (ORR) e di risposta completa (CR). Infatti, l’ORR è risultato dell’83% contro il 50%, rispettivamente per il braccio sperimentale e quello di confronto, (OR 5,31; IC al 95% 3,1-8,9), mentre per la CR è stato raggiunto un tasso addirittura doppio con axi-cel (65% contro 32%).
La mediana di sopravvivenza globale (OS) non è stata ancora raggiunta nel braccio trattato con le CAR-T, mentre in quello trattato con lo standard è risultata di 35,1 mesi.
Profilo di sicurezza e tollerabilità di axi-cel confermato
Sul fronte della sicurezza e tollerabilità, ha detto Locke, il profilo di axi-cel è risultato coerente con quello emerso durante l’uso di queste CAR-T in terza linea e la maggior parte degli eventi avversi di grado elevato correlati al trattamento sono stati quelli di natura ematologica.
In particolare, la sindrome da rilascio di citochine (CRS) di grado 3 o superiore si è verificata nel 6% dei pazienti che hanno ricevuto axi-cel ed erano idonei all’analisi della sicurezza.
Per quanto riguarda la neurotossicità, l’incidenza di questo evento avverso di grado 3 o superiore nei pazienti trattati con axi-cel è stata del 21%.
Tuttavia, non ci sono stati casi di CRS o di neurotossicità di grado 5.
Chiesto ampliamento delle indicazioni di axi-cel
Sulla base dei risultati dello studio ZUMA-7 l’azienda produttrice (Gilead) ha già presentato alle agenzie regolatorie una domanda di estensione delle indicazioni attualmente autorizzate di axi-cel.
Secondo gli autori del trial, i risultati giustificano l’estensione dell’indicazione di axi-cel alla seconda linea e, come linea di ricerca futura, bisognerà lavorare sulla selezione dei pazienti, per capire quali possano andare direttamente alla terapia con le CAR-T evitando il trapianto autologo.
Bibliografia
F.L. Locke, et al. Primary Analysis of ZUMA‑7: A phase 3 randomized trial of axicabtagene ciloleucel (Axi-Cel) versus standard‑of‑care therapy in patients with relapsed/refractory large B-cell lymphoma. Blood (2021) 138 (Supplement 1): 2. Link
F.L. Locke, et al. Axicabtagene ciloleucel as second-line therapy for large B-cell lymphoma. N Engl J Med. 2021. Link