Insonnia: Daridorexant è il primo farmaco efficace in fase 3 nel trattamento della patologia senza determinare effetti sul funzionamento diurno
Daridorexant al dosaggio di 25 mg e 50 mg ha migliorato il sonno nei pazienti con disturbo da insonnia, secondo i risultati di due studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, di fase 3 pubblicati su “Lancet Neurology”. Il farmaco, che ha recentemente ricevuto l’approvazione della FDA per il trattamento di adulti con insonnia, ha anche migliorato il funzionamento diurno se assunto alla dose di 50 mg. Il trattamento ha inoltre mostrato un profilo di sicurezza favorevole.
Si tratta del primo farmaco per questa indicazione che dimostra tale duplice azione, caratterizzata dal favorimento del sonno notturno senza determinare effetti negativi sullo stato di veglia diurna. In particolare, daridorexant 50 mg ha dimostrato miglioramenti statisticamente significativi negli endpoint primari di insorgenza e mantenimento del sonno, nonché negli endpoint secondari del tempo totale di sonno e sonnolenza diurna.
Un cambiamento di prospettiva terapeutica
«Le persone con insonnia spesso si lamentano di un funzionamento diurno compromesso. Questo è un problema importante, spesso ignorato nel trattamento dell’insonnia, e in effetti molti farmaci che promuovono il sonno possono compromettere il funzionamento diurno quando hanno effetti residui» spiegano i ricercatori, guidati dall’autore principale Emmanuel Mignot, Craig Reynolds Professor of Sleep Medicine presso la Stanford University e direttore dello Stanford Center for Narcolepsy.
«In questo programma, non solo abbiamo visto l’efficacia di daridorexant su induzione, mantenimento, quantità e qualità del sonno riferite dal paziente, ma soprattutto, alla dose di 50 mg, sul funzionamento diurno, in particolare nel dominio della sonnolenza misurato con una nuova scala, l’IDSIQ. I partecipanti al gruppo daridorexant 50 mg hanno riportato miglioramenti in molteplici aspetti del funzionamento diurno, valutato da questo strumento di nuova concezione e convalidato che ha misurato l’umore, l’allerta/cognizione e la sonnolenza» specificano.
«È importante vedere che l’insonnia è finalmente vista non solo come un problema notturno, ma come una causa di sofferenza diurna» sottolineano gli autori.
In effetti, uno degli obiettivi principali dei due studi è stato quello di valutare l’impatto di daridorexant sul funzionamento diurno nei pazienti con insonnia, valutato in base all’Insomnia Daytime Symptoms and Impacts Questionnaire (IDSIQ). IDSIQ è uno strumento convalidato per gli esiti riferiti dai pazienti specificamente sviluppato secondo le linee guida della FDA, impiegato per misurare il funzionamento diurno nei pazienti con insonnia. Il punteggio del dominio sonnolenza dell’IDSIQ è stato valutato come endpoint secondario chiave sia negli studi registrativi che nei confronti con placebo.
Le caratteristiche del farmaco e il razionale degli studi
«Questo nuovo antagonista duale del recettore dell’orexina è stato progettato come un farmaco per l’insonnia che avrebbe avuto efficacia per l’insorgenza del sonno e il suo mantenimento, senza causare effetti residui al mattino che potessero compromettere il funzionamento diurno» spiegano Mignot e colleghi.
Daridorexant è mirato allo stato di veglia eccessiva caratteristica dell’insonnia attraverso il blocco dell’attività dell’orexina. Daridorexant è diretto specificamente al sistema dell’orexina legandosi in modo competitivo a entrambi i recettori, bloccando così in modo reversibile l’attività dell’orexina.
«Negli studi di fase 2 per la determinazione della dose, daridorexant ha migliorato le variabili del sonno negli adulti e negli anziani con insonnia (di età compresa tra 65 e 85 anni) senza causare sonnolenza residua la mattina successiva» specificano.
«Pertanto, abbiamo ipotizzato che daridorexant avrebbe potuto anche migliorare il funzionamento diurno» aggiungono. Su “Lancet Neurology” sono presentati i risultati di due studi di fase 3 controllati con placebo (studio 1 e studio 2), in cui gli autori hanno mirato a valutare la sicurezza e l’efficacia di daridorexant nelle persone con insonnia.
Il disegno generale delle sperimentazioni
I ricercatori hanno condotto gli studi multicentrici in 156 siti di 17 Paesi tra gli adulti con disturbo di insonnia. Tra il 4 giugno 2018 e il 25 febbraio 2020 hanno assegnato in modo casuale 930 partecipanti in un rapporto 1: 1: 1 a daridorexant 50 mg, 25 mg o placebo nel primo studio. Tra il 29 maggio 2018 e il 14 maggio 2020, hanno assegnato in modo casuale in un rapporto 1: 1: 1 924 partecipanti a daridorexant 25 mg, 10 mg o placebo nel secondo studio.
In entrambi gli studi, i partecipanti hanno ricevuto l’intervento ogni sera per 3 mesi, con partecipanti, ricercatori e personale del sito in cieco per l’assegnazione del trattamento. Il cambiamento rispetto al basale nel tempo di veglia dopo l’insorgenza del sonno (WASO) e la latenza al sonno persistente (LPS), valutati tramite polisonnografia, ai mesi 1 e 3 sono serviti come endpoint primari.
Il cambiamento rispetto al basale nel tempo di sonno totale auto-riferito e il punteggio del dominio della sonnolenza del questionario sui sintomi e gli impatti diurni dell’insonnia (IDSIQ) ai mesi 1 e 3 sono serviti come endpoint secondari.
La dose più elevata (50 mg) è attiva anche contro la sonnolenza diurna
Nel primo studio, i risultati hanno mostrato una significativa riduzione di WASO e LPS tra i partecipanti che hanno ricevuto daridorexant 50 mg rispetto al placebo al mese 1, così come tra coloro che hanno ricevuto daridorexant 25 mg rispetto al placebo ai mesi 1 e 3.
Coloro che hanno ricevuto daridorexant 50 mg hanno mostrato un miglioramento significativo del tempo di sonno totale auto-riferito ai mesi 1 e 3, così come in tutti i domini di funzionamento diurno ISDIQ con un alto livello di coerenza dei punteggi ai mesi 1 e 3, rispetto ai pazienti che hanno ricevuto placebo.
Inoltre, coloro che hanno ricevuto daridorexant 25 mg hanno mostrato un miglioramento significativo del tempo di sonno totale auto-riferito ai mesi 1 e 3, ma non dei punteggi del dominio della sonnolenza IDSIQ rispetto a quelli che hanno ricevuto placebo. I miglioramenti nel funzionamento diurno di daridorexant 50 mg sono aumentati progressivamente nei tre mesi dello studio.
Nel secondo studio, il gruppo daridorexant 25 mg ha mostrato una significativa riduzione della WASO rispetto al gruppo placebo ai mesi 1 e 3; tuttavia, Mignot e colleghi non hanno osservato differenze significative in termini di LPS ai mesi 1 o 3. Il gruppo daridorexant 25 mg aveva migliorato significativamente il tempo di sonno totale auto-riferito ai mesi 1 e 3, ma non i punteggi del dominio di sonnolenza IDSIQ rispetto al gruppo placebo.
I ricercatori, inoltre, non hanno osservato differenze significative tra i partecipanti al gruppo daridorexant 10 mg per WASO, LPS, tempo di sonno totale auto-riferito o punteggi del dominio della sonnolenza IDSIQ rispetto al gruppo placebo. In tutti i gruppi di trattamento le proporzioni delle fasi del sonno sono state preservate, in contrasto con i risultati riportati con gli agonisti del recettore delle benzodiazepine.
Positivo profilo di sicurezza
I gruppi di trattamento hanno avuto un’incidenza complessiva comparabile di eventi avversi. In tutti i gruppi, la rinofaringite e la cefalea rappresentavano gli eventi avversi più comuni (manifestatisi in oltre il 5% dei partecipanti). Non ci sono stati aumenti dose-dipendenti degli eventi avversi in tutto l’intervallo di dosaggio, tra cui sonnolenza e cadute.
Inoltre, non sono stati osservati effetti di dipendenza, insonnia di rimbalzo o astinenza dopo una brusca interruzione del trattamento. In tutti i gruppi di trattamento, gli eventi avversi che hanno portato all’interruzione del trattamento sono stati numericamente più frequenti con placebo rispetto a daridorexant.
I messaggi-chiave
«Questi due studi forniscono prove dell’efficacia di daridorexant sull’induzione e il mantenimento oggettivi del sonno, sulla quantità e qualità del sonno riferita dal paziente e (alla dose di 50 mg) sul funzionamento diurno – come misurato dal dominio della sonnolenza IDSIQ» scrivono Mignot e colleghi.
«La dose più alta (daridorexant 50 mg) è stata la più efficace sulle variabili notturne e diurne, seguita da 25 mg, che ha mostrato evidenza di efficacia solo sulle variabili del sonno; la dose di 10 mg non è risultata efficace. Daridorexant è apparso ben tollerato e sicuro a tutte le dosi» concludono.
Riferimento bibliografico:
Mignot E, Mayleben D, Fietze I, Let al. Safety and efficacy of daridorexant in patients with insomnia disorder: results from two multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trials. Lancet Neurol. 2022;21:125-39. doi: 10.1016/S1474-4422(21)00436-1. Link