Statine sicure in relazione all’abbassamento del colesterolo LDL e al rischio di emorragia intracranica (ICH) nei pazienti con ictus
Un’ulteriore rassicurazione sull’abbassamento del colesterolo LDL e sul rischio di emorragia intracranica (ICH) nei pazienti con ictus è arrivata da una nuova analisi dello studio Treat Stroke to Target (TST), i cui risultati sono stati pubblicati su “Stroke”.
L’analisi ha mostrato che nei pazienti con ictus nel contesto di una stenosi aterosclerotica, un target di colesterolo LDL inferiore a 70 mg/dL non ha aumentato significativamente il rischio di ICH, rispetto a un target di colesterolo LDL di 100 mg/dL. Inoltre, i predittori di ICH erano l’ipertensione non controllata e il trattamento anticoagulante, ma non i livelli di colesterolo LDL raggiunti.
Il perché delle preoccupazioni degli specialisti
Gli autori della nuova analisi, guidati da Pierre Amarenco, dell’Ospedale Bichat di Parigi, spiegano che c’è sempre stata preoccupazione per il rischio di ICH con bassi livelli di LDL, determinata principalmente da vecchi studi osservazionali. Gli studi sulle statine nella prevenzione secondaria dell’ictus hanno suggerito inoltre un aumento relativo di 1,7 volte dell’ICH, rispetto al placebo.
Uno di questi studi – SPARCL – ha mostrato un beneficio complessivo di atorvastatina rispetto al placebo nei pazienti con ictus, ma un leggero aumento dell’ICH. In un’analisi multivariabile dei dati SPARCL, i predittori di ICH erano ipertensione non controllata e ICH precedente all’ingresso nello studio. Sebbene il basso livello di LDL non fosse un predittore indipendente di ICH, l’uso di atorvastatina è rimasto indipendentemente associato all’ICH.
Per ulteriori informazioni sulla relazione tra i livelli di LDL e il rischio di ICH nei pazienti con ictus, Amarenco e colleghi hanno condotto l’attuale analisi prespecificata dello studio TST.
Lo studio TST e i risultati dell’analisi prespecificata
Nello studio, 2860 pazienti con ictus ischemico nei 3 mesi precedenti o attacco ischemico transitorio nei 15 giorni precedenti e prove di aterosclerosi cerebrovascolare o coronarica sono stati assegnati in modo casuale a un target di colesterolo LDL inferiore a 70 mg/dL o 100 mg/dL, utilizzando una statina o ezetimibe. I risultati principali hanno mostrato che i pazienti nel gruppo target LDL inferiore avevano un rischio significativamente ridotto di eventi cardiovascolari maggiori, rispetto al gruppo LDL target più alto.
L’analisi attuale si concentra sul rischio di ICH incidente nei due gruppi. I risultati mostrano che l’ICH incidente si è verificato in 31 pazienti in un follow-up mediano di 3 anni. Ci sono stati 18 eventi ICH incidenti nel gruppo LDL a basso target (3,21 per 1000 pazienti-anno) e 13 nel gruppo target LDL più alto (2,32 per 1000 pazienti-anno), dando un hazard ratio (HR) di 1,38, che non era statisticamente significativo (IC 95%, 0,68 – 2,82).
Sebbene non ci fossero al basale predittori di ICH, l’ipertensione non controllata (HR, 2,51) e l’assunzione di un anticoagulante (HR, 2,36) durante lo studio erano predittori significativi di ICH, mentre non lo erano bassi livelli di colesterolo LDL durante il trattamento.
Inoltre, tra coloro che avevano avuto un ICH, l’abbassamento medio delle LDL dal basale all’ultimo profilo lipidico registrato prima dell’ICH è stato di 28,8 mg/dL, rispetto a un abbassamento medio di 50,9 mg/dL nel gruppo senza ICH.
«I nostri risultati sono rassicuranti, in generale; Il rischio di ICH non è aumentato significativamente ai livelli più bassi di colesterolo LDL. Possiamo consigliare che le LDL possano essere abbassate al di sotto di 70 mg/dL nei pazienti con ictus senza preoccuparsi del sanguinamento, ma che lo stretto controllo della pressione arteriosa e del trattamento anticoagulante è ancora più importante nei pazienti con ictus» commentano Amarenco e colleghi.
Gli autori sottolineano che un’ulteriore rassicurazione è venuta dagli studi condotti con gli inibitori PCSK9, che hanno raggiunto livelli molto bassi di LDL – da 30 a 40 mg/dL – e non hanno mostrato alcun aumento di ICH, anche nei pazienti con ictus pregresso. «Complessivamente bassi livelli di LDL non sono chiaramente associati all’ICH» osservano.
Cautela solo in caso di malattia dei piccoli vasi
I ricercatori avvertono peraltro che rimane una qualche incertezza sull’uso delle statine, in particolare nei pazienti con malattia dei piccoli vasi. «In un’ulteriore analisi di SPARCL, il rischio di ICH è stato associato a malattia intracranica dei piccoli vasi al basale, ictus lacunare o ICH precedente» scrivono. «C’è stata un’interazione in tal senso indicativa che le statine possono aumentare il rischio di ICH nei pazienti con malattia dei piccoli vasi».
Amarenco e colleghi fanno notare che lo studio TST ha selezionato la malattia aterosclerotica; quindi, sono stati inclusi pochi pazienti con malattia dei piccoli vasi. Stanno ora pianificando un altro studio per indagare se l’agente antinfiammatorio colchicina possa ridurre il rischio di ICH nei pazienti con un precedente ictus, che assumeranno tutti statine.
Rilevanti anche il controllo pressorio e l’uso appropriato degli anticoagulanti
Questi ultimi risultati di TST rafforzano altre informazioni da analisi su larga scala, scrive in un editoriale di commento Seemant Chaturvedi, professore di neurologia dell’ictus alla University of Maryland School of Medicine di Baltimora.
Chaturvedi riferisce che uno studio di coorte danese basato sulla popolazione e sul punteggio di propensione, condotto su oltre 55.000 pazienti, ha dimostrato che, tra i pazienti con un precedente ictus ischemico, il tasso di ICH era ridotto di circa la metà negli utilizzatori di statine rispetto ai non utilizzatori e che nei pazienti con ICH precedente non vi era alcuna differenza nel tasso di nuovo ICH con uso di statine.
«Mentre i neurologi che si occupano di ictus erano preoccupati per il rischio di ICH, il resto del mondo vascolare è andato avanti» dice Chaturvedi, osservando che le linee guida europee ora raccomandano un obiettivo LDL inferiore a 55 mg/dL per i pazienti con diabete e altri pazienti ad alto rischio.
Sottolinea, inoltre, che l’attuale analisi di Amarenco e colleghi ha dei limiti, incluso il fatto che non è stata alimentata per valutare l’esito dell’ICH in relazione all’intensità dell’abbassamento delle LDL, e che la popolazione non era ampiamente rappresentativa di tutti i sottotipi di ictus perché erano prevalenti quelli con eventi cerebrovascolari aterosclerotici.
«Nonostante queste limitazioni, lo studio fornisce un messaggio importante per i medici. Non dovremmo esitare ad adottare un abbassamento intensivo dei lipidi e dovremmo concentrarci sul controllo della pressione arteriosa e sull’uso appropriato di anticoagulanti per avere il massimo impatto sulla diminuzione dell’ICH. Preoccuparsi di un eccessivo abbassamento delle LDL è fuorviante» conclude.
Riferimenti bibliografici:
Amarenco P, Kim JS, Labreuche J, et al. Intracranial Hemorrhage in the TST Trial. Stroke. 2022;53:457-62. doi: 10.1161/STROKEAHA.121.035846. Link
Chaturvedi S. Lowering Cholesterol and Intracerebral Hemorrhage: There Won’t Be Blood! Stroke. 2022;53:463-4. doi: 10.1161/STROKEAHA.121.037523. Link