Covid: possibili benefici dalle statine in fase precoce di infezione, ma non nei pazienti in terapia intensiva, secondo un nuovo studio
Le statine non sono protettive contro gli esiti avversi nei pazienti COVID-19 ricoverati in terapia intensiva (ICU), come dimostrano i risultati dello studio randomizzato INSPIRATION-S, pubblicati sul “BMJ”. Ma il trattamento si è dimostrato sicuro e i ricercatori non hanno escluso la possibilità di beneficio, specialmente per quelli trattati precocemente dopo aver contratto la malattia virale.
Speranze riposte negli effetti pleiotropici degli ipocolesterolemizzanti-LDL
Lo studio INSPIRATION-S – presentato la prima volta all’American College of Cardiology 2021 – ha confrontato l’atorvastatina 20 mg al giorno con placebo come parte di uno studio più ampio con un disegno fattoriale 2×2. Il suo studio gemello, INSPIRATION, ha precedentemente riportato risultati su “JAMA” che non hanno mostrato alcun vantaggio per le dosi intermedie rispetto a quelle standard di anticoagulanti.
«La speranza era che gli effetti pleiotropici delle statine potessero portare a risultati migliori. Oltre agli effetti stabilizzanti endoteliali, anti-apoptotici e antiossidanti, spicca il loro potenziale antinfiammatorio» scrivono gli autori, guidati da Behnood Bikdeli, del Brigham and Women’s Hospital di Boston e della Yale University School of Medicine di New Haven, facendo riferimento all’osservazione di una riduzione della mortalità in un sottogruppo di pazienti con sindrome da distress respiratorio acuto nello studio HARP-2.
«Ovviamente, essendo il COVID una malattia infiammatoria e le statine note per ridurre anche l’infiammazione, abbiamo pensato che questo potesse essere un farmaco ragionevole da indagare» scrivono Bikdeli e colleghi, soprattutto sulla scia dei dati osservazionali a sostegno dell’ipotesi. «Quello che abbiamo trovato è stato un po’ deludente, perché speravamo in un effetto di trattamento più ampio».
Detto questo, INSPIRATION-S ha mostrato segni positivi per i pazienti che si sono presentati in terapia intensiva all’inizio nel corso del COVID-19, ha sottolineato. «Quindi pensiamo che sia incoraggiante. Forse ha a che fare con i tempi: se le persone si presentano così tardi, non c’è davvero molto da invertire con un farmaco orale. Questa è un’ipotesi di lavoro». Anche nell’intera coorte, i risultati puntano nella giusta direzione, aggiungono Bikdeli e coautori.
Risultati inferiori alle attese ma positivi in alcuni sottogruppi
I ricercatori di INSPIRATION-S hanno randomizzato 605 partecipanti allo studio che sono stati arruolati in 11 ospedali iraniani tra il 29 luglio 2020 e il 4 aprile 2021 per ricevere atorvastatina orale (20 mg/die) o placebo. Prima di raggiungere la dimensione del campione target di 626 pazienti, lo studio è stato interrotto a causa della mancanza di finanziamenti e delle difficoltà di arruolamento. In definitiva, i tassi di eventi erano inferiori al previsto, dicono i ricercatori.
L’analisi attuale, dopo aver escluso 18 pazienti che non soddisfacevano i criteri di ammissibilità o non avevano ricevuto il farmaco in studio, coinvolge 587 pazienti (età mediana 57 anni; 44% donne).
L’esito primario di efficacia – un composito di trombosi arteriosa, ossigenazione extracorporea a membrana o mortalità per tutte le cause entro 30 giorni dalla randomizzazione – si è verificato a tassi simili nei gruppi atorvastatina e placebo (33% vs 36%; OR 0,84; 95% CI 0,58-1,21).
Ciò equivale a una differenza assoluta ma non significativa del 3,6% a favore dell’atorvastatina, guidata in gran parte da una disparità nei tassi di mortalità (31% vs 35%). I risultati non differivano in base a quale regime anticoagulante i pazienti hanno ricevuto in INSPIRATION.
Eppure il trattamento con statine sembrava essere sicuro. Non ci sono stati casi di miopatia. I livelli degli enzimi epatici non avevano maggiori probabilità di aumentare con atorvastatina rispetto al placebo (2% in ciascun gruppo). Il sanguinamento maggiore ha avuto una tendenza maggiore con atorvastatina (4% vs 2%), ma non vi è stata alcuna differenza nel tasso di sanguinamenti fatali.
Le analisi dei sottogruppi hanno mostrato risultati coerenti indipendentemente dal sesso, dall’obesità e dallo stato del diabete. Tuttavia, i pazienti i cui sintomi erano iniziati entro 7 giorni prima del ricovero hanno visto un rischio inferiore dell’esito primario con atorvastatina (OR 0,60; IC 95% 0,37-0,99).
Ciò solleva la possibilità che le statine possano essere mirate a pazienti che si presentano precocemente, suggeriscono Bikdeli e colleghi. Può anche essere che gli effetti delle statine richiedano più di 30 giorni per apparire. Attualmente gli autori stanno esaminando il follow-up a 90 giorni e i risultati funzionali.
Per quanto riguarda la scelta dell’atorvastatina, ha detto Bikdeli, è stata una questione di sicurezza. «All’inizio della pandemia», quando INSPIRATION è stato lanciato, «molte persone stavano usando antivirali che avevano interazioni significative con le statine», aumentando potenzialmente i loro effetti collaterali, spiegano. Oggi, le terapie antivirali più comuni hanno meno probabilità di farlo. I loro risultati, che non hanno mostrato danni in eccesso, sono rassicuranti.
In studio altri ipolipemizzanti
Attraverso lo spettro della gravità del COVID-19, gli studi in corso stanno esplorando non solo le statine ma anche altri agenti ipolipemizzanti, tra cui acidi grassi omega-3, fibrati e niacina, osservano i ricercatori. Per il setting ICU, ci sono almeno tre studi randomizzati focalizzati sulle statine, di cui due in Libano (1, 2) e un altro in Colombia.
I dati sono disponibili anche dallo studio REMAP-CAP sulla polmonite acquisita in comunità. «Ci sono molte domande interessanti in arrivo, ma alla fine tutte queste ipotesi, devono superare la prova del tempo e del rigore degli studi randomizzati. Sarà solo dopo qualche altro mese che saremo ben posizionati per pensare se sono pronti per l’uso in prima linea» avvertono Bikdeli e colleghi.
«Sfortunatamente, la pandemia non sembra andare presto da nessuna parte in qualsiasi momento» aggiungono. Quindi, se gli studi di cui sopra forniscono buone notizie, i ricercatori di INSPIRATION potrebbero condurre uno studio randomizzato di follow-up tentando di individuare meglio quali pazienti possono trarne beneficio.
Tutto continua a cambiare nella pandemia, dai profili dei pazienti ai trattamenti e alle nuove varianti, osservano. Studi futuri dovrebbero condurre analisi di sottogruppi per ‘scavare’ in queste differenze, confrontando tra periodi di tempo.
Per ora, «dati i risultati del nostro studio, non crediamo che le statine dovrebbero essere utilizzate come ‘nuovo’ trattamento nei pazienti con COVID-19. Se però qualcuno sta assumendo statine per altri motivi, dovrebbe sicuramente continuare ad assumerle» consigliano i ricercatori.
Riferimento bibliografico:
INSPIRATION-S Investigators. Atorvastatin versus placebo in patients with covid-19 in intensive care: randomized controlled trial. BMJ. 2022;376:e068407. doi: 10.1136/bmj-2021-068407. Link