Gotta associata a nefropatia cronica: il trattamento con allopurinolo è sicuro a 5 anni secondo i risultati di un nuovo studio
I risultati di uno studio pubblicato su Annals of Internal Medicine hanno dimostrato che il trattamento con allopurinolo non si associa ad un aumento della mortalità in pazienti gottosi affetti anche da nefropatia cronica anche a 5 anni dall’inizio del trattamento, a suggerire il mantenimento di una buona safety del trattamento anche nel lungo termine.
Razionale e disegno dello studio
Quasi un paziente su 5 affetto da gotta si caratterizza per la presenza anche di nefropatia cronica, ricordano i ricercatori nell’introduzione allo studio. Studi precedenti di letteratura suggeriscono come l’iperuricemia stessa rappresenti un fattore concorrente al manifestarsi di malattia renale. Di qui l’interesse a valutare l’impiego di farmaci ipouricemizzanti nei pazienti affetti da entrambe le condizioni.
Dalla pubblicazione di due trial clinici randomizzati che avevano suggerito un incremento pari a 2 volte della mortalità nei pazienti nefropatici in trattamento con allopurinolo, nel tentativo di rallentare la progressione della nefropatia, si sono sollevati dubbi sulla safety del farmaco nei pazienti con funzione renale compromessa.
Di qui il nuovo studio che si è proposto di esaminare la relazione tra l’inizio del trattamento con questo farmaco ipouricemizzante, la titolazione della posologia e il raggiungimento del target di uricemia dopo inizio del trattamento con allopurinolo rispetto alla mortalità per tutte le cause nei pazienti affetti contemporaneamente da gotta e da nefropatia cronica.
Lo studio, avente un disegno retrospettivo, ha analizzato allo scopo i dati relativi a 5.227 pazienti adulti, di età pari o superiore a 40 anni, affetti da gotta e nefropatia cronica di grado moderato-severo, che avevano iniziato un trattamento con allopurinolo, incrociandoli con quelli di un numero pari di individui non sottoposti a trattamento con il farmaco ipouricemizzante.
I ricercatori hanno esaminato l’associazione tra l’inizio del trattamento e la mortalità a 5 anni per tutte le cause e confrontato i dati con quelli ottenuti nella popolazione di pazienti non trattati.
Per fare ciò, sono stati emulati gli obiettivi dei trial precedentemente condotti – raggiungimento di un valore target di uricemia (<0,36 mmol/L) versus il mancato raggiungimento dell’obiettivo e titolazione della posologia di somministrazione vs. mancata titolazione.
Risultati principali
A 5 anni dall’inizio del trattamento con allopurinolo, lo studio ha mostrato che la mortalità era del 15% più bassa (riduzione significativa di questo outcome – hazard ratio= 0,85; IC95%= 0,77-0,93) in questi pazienti rispetto a quelli non sottoposti a trattamento con il farmaco in questione.
La mortalità per tutte le cause è stata pari a 4,9 eventi per 100 persone-anno tra i pazienti in trattamento con allopurinolo rispetto a 5,8 eventi per 100 persone-anno nell’altro gruppo.
I ricercatori hanno poi implementato due trial clinici randomizzati simulati sulla base dei dati dei pazienti utilizzatori di allopurinolo, utilizzati due volte per ogni singolo paziente.
Nel primo di questi trial virtuali, i pazienti sono stati assegnati, previa randomizzazione, al raggiungimento o meno di un livello target di uricemia inferiore a 0,36 mmol/L entro un anno.
Nel secondo di questi trial virtuali, i pazienti sono stati randomizzati ad un gruppo che prevedeva la titolazione della dose di assunzione del farmaco o ad un gruppo in cui la titolazione della posologia era assente.
Passando ai risultati, dal primo trial clinico virtuale è emerso che 1.484 pazienti in trattamento con il farmaco ipouricemizzante ha raggiunto il target di uricemia, con una riduzione della mortalità associata pari a 13% (HR= 0,87; IC95%= 0,75-1,01), un valore che non ha raggiunto per un soffio la significatività statistica, rispetto ai pazienti che non avevano raggiunto l’obiettivo.
Quanto al secondo trial clinico, c’erano 773 pazienti che avevano aumentato la dose di assunzione di allopurinolo nel corso del primo anno dall’inizio del trattamento – da una dose mediana di 100 mg/die ad una dose finale di 300 mg/die – mentre 2.293 sono stati trattati con il farmaco senza procedere alla titolazione della posologia.
I risultati hanno documentato che nei pazienti che avevano aumentato la posologia di somministrazione del farmaco si era avuta una riduzione della mortalità del 12% (HR= 0,88; IC95%= 0,73-1,07) rispetto a quelli che non erano andati incontro a titolazione della dose.
A questo riguardo gli autori dello studio hanno invitato a interpretare con prudenza quest’ultimo dato, potendo essere semplicemente il risultato di un fattore di confondimento: non si può escludere che i pazienti che avevano raggiunto il target di uricemia fossero in condizioni di salute migliori rispetto a quelli che non avevano centrato l’obiettivo, e che questo fattore di confondimento potrebbe aver contribuito esso stesso all’osservazione di una mortalità più ridotta.
Riassumendo
In conclusione, lo studio fornisce evidenze convincenti che allopurinolo non aumenta la mortalità nei pazienti affetti contemporaneamente da gotta e da nefropatia.
Stando agli autori dello studio, l’osservazione, fatta negli studi precedenti, di una maggiore mortalità tra i pazienti in terapia con allopurinolo potrebbe dipendere dal fatto che quei pazienti non erano affetti da gotta. Dato che la gotta è in grado di innalzare la mortalità, è possibile che il trattamento efficace con allopurinolo possa ridurre la mortalità anche nei pazienti che sono contemporaneamente affetti da nefropatia cronica.
E’ però necessario, a questo punto, che quanto osservato in questo studio osservazionale retrospettivo (e nei due trial randomizzati simulati) sia confermato da un trial clinico randomizzato reale, di dimensioni numeriche appropriate.
Bibliografia
Wei J et al. Allopurinol Initiation and All-Cause Mortality Among Patients With Gout and Concurrent Chronic Kidney Disease. Ann Intern Med. 2022 Jan 25. doi: 10.7326/M21-2347. Epub ahead of print. Leggi