Asma pediatrico e riacutizzazioni: i risultati del trial di fase 3 RAACENO pubblicati su Lancet Respiratory Medicine
L’aggiunta del monitoraggio dei livelli di FeNO al trattamento guidato dalla sintomatologia dei pazienti pediatrici con asma non migliora l’outcome rispetto allo standard rappresentato dal solo trattamento guidato dalla sintomatologia.
Sono queste le conclusioni del trial di fase 3 RAACENO, pubblicate su Lancet Respiratory Medicine, che sembrano mettere la parola fine su una questione controversa e dibattuta da tempo.
I presupposti e gli obiettivi dello studio
La frazione di ossido nitrico esalato (FeNO) è un marker surrogato dell’infiammazione eosinofilica delle vie aeree respiratorie e, dato che gli eosinofilo sono presenti nelle vie aeree respiratorie dei soggetti asmatici, è stato postulato che le misure di questo parametro potrebbero essere utilizzare per migliorare il controllo dell’asma.
Dai dati finora disponibili dai trial clinici, tuttavia, l’aggiunta del monitoraggio di FeNO non sembra dare i risultati sperati.
L’eosinofilia nell’espettorato è un fenomeno temporaneo nei bambini, e ciò potrebbe spiegare, almeno in parte, la scarsa correlazione tra i valori di FeNO e il controllo (presente e futuro) dell’asma, come pure il fallimento dei trattamenti guidati da questo parametro per migliorare il controllo sintomatico della malattia.
Per contro, sono state documentate variazioni delle concentrazioni di FeNO in concomitanza con gli attacchi asmatici: ad esempio, le concentrazioni di FeNO si innalzano prima di un attacco, per scendere subito dopo.
La relazione osservata tra le concentrazioni di FeNO e l’attacco asmatico viene replicata dalla correlazione tra l’eosinofilia delle vie aeree respiratorie e l’attacco asmatico: il trattamento dell’asma guidato dall’eosinofilia delle vie aeree respiratorie, infatti, riduce gli attacchi di asma nell’adulto e nel bambino.
Degno di nota è il fatto che il controllo dell’asma non risulta migliorato nel braccio di intervento rispetto al braccio di trattamento standard in questi studio. L’infiammazione eosinofilica è soppressa dal trattamento con steroidi inalatori (ICS) e le concentrazioni di FeNO aumentano dopo una riduzione infruttuosa o una cessazione dell’impiego di questi farmaci.
Prese nel complesso, queste osservazioni mostrano che l’eosinofilia è un indice di rischio di attacco asmatico (ma non di un cattivo controllo sintomatico dell’asma) che può essere soppressa con gli ICS e che correla con FeNO.
L’incertezza sulla validità dell’applicazione delle concentrazioni di FeNO nella pratica clinica ha sollecitato la messa a punto di questo nuovo trial di fase 3, che si è proposto di valutare l’efficacia dell’aggiunta delle misurazioni di FeNO al trattamento guidato dai sintomi in pazienti pediatrici affetti da asma rispetto allo standard corrente (trattamento guidato solo dalla sintomatologia).
Disegno dello studio e risultati principali
RAACENO è un trial multicentrico, randomizzato e controllato di fase 3, condotto in strutture ospedaliere totalmente dislocate sul territorio del Regno Unito.
Sono stati reclutati pazienti di età compresa tra i 6 e 15 anni, con diagnosi confermata di asma, trattati con ICS e che precedentemente erano stati sottoposti ad un ciclo di trattamento con steroidi orali per almeno un episodio di riacutizzazione asmatica occorso durante i 12 mesi precedenti l’inclusione nello studio.
Questi sono stati randomizzati ad un trattamento guidato dai sintomi e dai livelli di FeNO (braccio di intervento) o solo ad un trattamento guidato dai sintomi (braccio di controllo).
Un algoritmo basato sul web ha fornito le raccomandazioni di trattamento da seguire sulla base dei seguenti fattori:
– Punteggio riportato al test ACT (the Asthma Control Test) o CACT Childhood ACT
– Trattamento in essere contro l’asma
– Aderenza al trattamento in studio nell’ultimo trimestre
– Impiego di FeNO (nel gruppo di intervento).
Il follow-up è durato 12 mesi, con controlli periodici trimestrali.
L’outcome primario era rappresentato dalla manifestazione di qualsiasi evento di riacutizzazione asmatica, trattato con steroidi orali nei 12 mesi dopo la randomizzazione.
Dei 509 bambini/ragazzi reclutati nello studio, 308 erano di sesso femminile (60,5%), mentre l’età media era pari a 10,1 anni.
La mediana della concentrazione di FeNO era pari a 21 ppb (IQR: 10-48), il valore medio predetto di FEV1 era pari all’89,6%, mentre la dose mediana giornaliera di ICS era pari a 400 μg di equivalenti di budesonide (IQR 400–1000).
L’asma era parzialmente o totalmente controllato in 256 pazienti su 509 (50,3%).
Dall’analisi dei dati è emerso che l’outcome primario, disponibile per 596 su 509, è stato documentato nel 48,2% dei pazienti del gruppo di intervento (123 su 255) e nel 51,4% di quelli del gruppo di controllo (129 su 251), per un odd ratio corretto per la presenza di fattori confondenti pari a 0,88 (IC95%=0,61-1,27; p=0,49).
La differenza aggiustata della percentuale di pazienti del braccio di intervento nel quale si è manifestato l’outcome primario rispetto a quella rilevata nel braccio controllo è stata pari a -3,1% (-11,9%; -5,6%).
In 377 rilevazioni su 1.771 (21,3%), non sono state seguite le raccomandazioni di trattamento incluse nell’algoritmo.
Da ultimo, per quanto riguarda gli eventi avversi, ci sono stati 27 episodi su 509 pazienti (5,3%; 15 nel gruppo controllo e 12 nel gruppo di intervento). L’AE di più frequente riscontro è stato il prurito successivo all’esecuzione del prick test cutaneo.
Riassumendo
In conclusione, i risultati del trial RAACENO hanno dimostrato che l’aggiunta di FeNO allo standard terapeutico, guidato dalla terapia, non porta a riduzione delle riacutizzazioni di malattia nella popolazione pediatrica suscettibile ad esacerbazioni di malattia.
Pertanto, la rilevazione dei sintomi asmatici rimane l’unico strumento utile per guidare le decisioni di trattamento di questi pazienti.
Bibliografia
Turner S et al. Reducing asthma attacks in children using exhaled nitric oxide (RAACENO) as a biomarker to inform treatment strategy: a multicentre, parallel, randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Respir Med. 2022 Jan 28:S2213-2600(21)00486-0. doi: 10.1016/S2213-2600(21)00486-0. Epub ahead of print.
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