Al San Raffaele una terapia genica sperimentale ha mostrato benefici ini pazienti pediatrici con leucodistrofia metacromatica a esordio precoce (MLD)
Una terapia genica sperimentale ha mostrato benefici ini pazienti pediatrici con leucodistrofia metacromatica a esordio precoce (MLD). I risultati dello studio condotto in Italia sono stati pubblicati su “The Lancet”.
Il trattamento con atidarsagene autotemcel (arsa-cel) ha preservato lo sviluppo motorio e la funzione cognitiva in pazienti con MLD arruolati in uno studio prospettico di fase I / II o trattati attraverso programmi di accesso ampliato, riferiscono gli autori della sperimentazione, realizzata sotto la supervisione di Alessandro Aiuti, dell’Istituto San Raffaele Telethon per la terapia genica di Milano.
Rispetto al basale, arsa-cel ha aumentato l’attività totale dell’arilsulfatasi A (ARSA) delle cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC) 2 anni dopo il trattamento, specificano. Anche la demielinizzazione e l’atrofia cerebrale sono state rallentate.
La patologia e il trattamento
«La MLD è una malattia aggressiva e infine fatale per la quale in precedenza non esistevano opzioni di trattamento approvate oltre alle cure di supporto» ricordano Aiuti e colleghi. Questi dati evidenziano i potenziali benefici a lungo termine di arsa-cel per i pazienti con MLD, specialmente quando è possibile un intervento prima dell’insorgenza dei sintomi, aggiungono.
La MLD è causata da una mutazione nel gene ARSA che provoca l’accumulo di solfati nel sistema nervoso centrale e nel sistema nervoso periferico, portando a progressiva demielinizzazione, neuroinfiammazione e neurodegenerazione. Ciò causa la perdita delle funzioni motorie e cognitive e, alla fine, la morte.
La malattia ha tre varianti, a seconda dell’età di esordio del primo sintomo: infantile tardiva (età inferiore ai 30 mesi); giovanile, suddivisa in giovanile precoce (30 mesi-6 anni) e giovanile tardiva (7-16 anni); e adulta (dai 17 anni in su). L’età precoce o la presenza di sintomi motori all’esordio è associata a un decorso della malattia più grave e rapido.
Arsa-cel è una terapia genica una tantum di cellule staminali e progenitrici ematopoietiche autologhe, che utilizza un vettore lentivirale per introdurre il DNA complementare ARSA. Il trattamento è approvato nell’Unione Europea e nel Regno Unito con il nome commerciale Libmeldy (ma non negli Stati Uniti).
Gli esiti clinici della sperimentazione
Nello studio, a 29 pazienti pediatrici con MLD pre-sintomatica o sintomatica precoce – 20 arruolati in uno studio clinico prospettico non randomizzato e nove trattati nell’ambito di programmi di accesso esteso – è stata somministrata arsa-cel. Gli stessi Sono stati confrontati con una coorte di storia naturale non trattata di 31 pazienti con MLD, aggiustati per età e sottotipo di malattia.
Lo studio ha incluso 16 pazienti con MLD infantile tardiva e 13 con la variante giovanile precoce. Il follow-up mediano è stato di 3,16 anni. Gli endpoint co-primari di efficacia erano un miglioramento di oltre il 10% dei punteggi totali della funzione motoria complessiva 2 anni dopo il trattamento rispetto ai controlli storici e la variazione rispetto al basale dell’attività totale di PBMC ARSA 2 anni dopo il trattamento.
La funzione motoria complessiva è stata misurata con il GMFM-88.(Gross Motor Function Measure Score Sheet). A 2 anni dalla terapia genica, i punteggi GMFM-88 erano del 66% (IC 95% 48,9-82,3) più alti nei pazienti trattati con MLD con la variante infantile tardiva (P<0,0001) e del 42% più alti (IC 95% 12,3-71,8) nei pazienti trattati con la variante giovanile precoce (P = 0,036) rispetto alla coorte di storia naturale.
Rispetto al basale, l’attività dell’ARSA nelle PBMC è aumentata in media 2 anni dopo il trattamento di una media di 18,7 volte (IC 95% 8,3-42,2, P<0,0001) nel gruppo infantile tardivo e di 5,7 volte (IC 95% 2,6-12,4, P<0,001) nel gruppo giovanile precoce.
Le concentrazioni di ARSA nel liquido cerebrospinale erano all’interno dell’intervallo normale in entrambi i gruppi dopo il trattamento. Gli indici di velocità di conduzione nervosa nei bambini con malattia tardo-infantile che hanno ricevuto arsa-cel differivano significativamente da quelli della coorte di storia naturale al secondo (P = 0,004) e al terzo (P = 0,010) anno di follow-up.
«La maggior parte dei pazienti trattati ha progressivamente acquisito capacità motorie all’interno della gamma prevista di bambini sani o ha stabilizzato le prestazioni motorie, mantenendo la capacità di camminare» osservano Aiuti e colleghi.
«Inoltre, la maggior parte dei pazienti ha mostrato un normale sviluppo cognitivo e la prevenzione o il ritardo della demielinizzazione centrale e periferica e dell’atrofia cerebrale durante il follow-up. I benefici del trattamento erano particolarmente evidenti nei pazienti trattati prima dell’insorgenza dei sintomi» aggiungono i ricercatori.
Perfezionamento dei criteri di inclusione
Tutti i bambini hanno avuto almeno un evento avverso di grado 3 o superiore; la maggior parte erano correlati al condizionamento prima del trattamento o alla progressione della malattia MLD. Quattro partecipanti hanno sviluppato anticorpi anti-ARSA, che si sono risolti spontaneamente o dopo la terapia di deplezione delle cellule B con rituximab.
Tre decessi si sono verificati durante il follow-up. Due erano dovuti alla rapida progressione della malattia in pazienti con MLD giovanile precoce sintomatica e sono stati considerati non correlati ad arsa-cel; uno era dovuto a ictus ischemico a seguito di un evento infettivo 13,6 mesi dopo il trattamento.
«I nostri risultati mostrano che i pazienti che stavano entrando nella fase rapida della progressione della malattia al trattamento non potevano beneficiare del trattamento con arsa-cel» precisano Aiuti e colleghi.
«Oltre ai due decessi, due pazienti (uno con malattia tardo-infantile e uno con malattia giovanile precoce) che mostravano deterioramento cognitivo al basale hanno mostrato progressione della malattia tra l’arruolamento e il trattamento e hanno avuto un deterioramento motorio e cognitivo a un tasso simile a quello per i pazienti di storia naturale non trattati dopo il trattamento» scrivono.
Sulla base di questi dati, i criteri di inclusione sono stati perfezionati durante la sperimentazione clinica per evitare di trattare i pazienti che stavano entrando nella fase rapida della progressione della malattia, riportano i ricercatori.
Il commento di una specialista della Duke University
«Sebbene la sicurezza e la fattibilità siano state dimostrate, sarà necessario un follow-up più lungo per determinare la durata delle risposte cliniche, specialmente nel sistema nervoso periferico, e la sopravvivenza delle cellule trasdotte» osserva Joanne Kurtzberg, della Duke University di Durham, in un editoriale di commento.
«Altre limitazioni includono il piccolo numero di pazienti in ciascun sottogruppo e il fatto che la terapia è attiva nelle prime fasi della malattia» sottolinea Kurtzberg. «Dato che la maggior parte dei pazienti con MLD viene diagnosticata dopo l’insorgenza dei sintomi, l’efficacia di arsa-cel in tale popolazione del mondo reale non è stata testata ed è improbabile che sia altrettanto buona».
«Per MLD e altre malattie da accumulo lisosomiale, la diagnosi precoce attraverso lo screening neonatale sarà fondamentale per identificare neonati e bambini a rischio e prima che manifestino sintomi clinici di malattia» aggiunge.
Riferimenti bibliografici:
Fumagalli F, Calbi V, Natali Sora MG, et al. Lentiviral haematopoietic stem-cell gene therapy for early-onset metachromatic leukodystrophy: long-term results from a non-randomised, open-label, phase 1/2 trial and expanded access. Lancet. 2022;399:372-83. doi: 10.1016/S0140-6736(21)02017-1. Link
Kurtzberg J. Gene therapy offers new hope for children with metachromatic leukodystrophy. Lancet. 2022;399:338-9. doi: 10.1016/S0140-6736(22)00057-5. Link