Linfoma a cellule T periferico: da nuovi studi arrivano conferme di efficacia a 5 anni per brentuximab-vedotin, anche nei sottogruppi
I risultati di un’analisi esplorativa dei dati a 5 anni dello studio ECHELON-2, trial di fase 3 condotto in pazienti con linfoma a cellule T periferico (PTCL), dimostrano un beneficio coerente del trattamento in prima linea con il coniugato farmaco-anticorpo (ADC) brentuximab-vedotin aggiunto a ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone (A+CHP) rispetto allo schema ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone (CHOP) tra i sottogruppi prespecificati dei pazienti arruolati e la popolazione intention-to-treat (ITT). È quanto evidenziato da Steven Horwitz, del Memorial Sloan Kettering Cancer Service di Basking Ridge (New Jersey) coordinatore dello studio, nella sua relazione presentata nel corso del 63° meeting annuale dell’American Society of Hematology (ASH).
Lo studio ECEHELON-2
ECHELON-2 (NCT01777152) è uno studio multicentrico di fase 3, randomizzato, in doppio cieco, double-dummy, controllato con placebo e un regime attivo di confronto, che ha incluso 452 pazienti con linfoma anaplastico a grandi cellule sistemico (sALCL) o altri tipi di linfoma a cellule T periferico esprimenti l’antigene CD30, non trattati in precedenza.
I partecipanti sono stati assegnati in rapporto 1:1 al trattamento con il regime A + CHP oppure con lo schema CHOP per 6 o 8 cicli ciascuno della durata di 21 giorni. La randomizzazione è stata stratificata per sottotipo istologico e punteggio IPI (International Prognostic Index).
Endpoint primario del trial era la sopravvivenza libera da progressione (PFS), mentre come endpoint secondari sono stati considerati la sopravvivenza globale (OS), la PFS nel sottogruppo di pazienti (il più numeroso) con linfoma anaplastico a grandi cellule sistemico, il tasso di risposta obiettiva (ORR) e il tasso di remissione completa (CR).
Per quanto riguarda la PFS, l’analisi a un follow-up mediano di 36,2 mesi aveva dimostrato una riduzione del 29% del rischio di progressione o morte nel braccio sperimentale rispetto al braccio di controllo (48,2 mesi contro 20,8 mesi; HR 0,71; IC al 95% 0,54-0,93; P = 0,011).
La superiorità del regime A + CHP rispetto allo schema CHOP è risultata evidente anche per quanto riguarda l’OS, che a un follow-up mediano di 42,1 mesi non era ancora stata raggiunta in nessuno dei due bracci, ma nel braccio trattato con l’ADC si era calcolata una riduzione del 34% del rischio di decesso rispetto al braccio di controllo (HR 0,66; IC al 95% 0,46-0,95; P = 0,02).
La combinazione A + CHP in base a questi riscontri è risultata il primo regime a dimostrare un miglioramento dell’OS rispetto alla chemioterapia convenzionale CHOP nella popolazione di pazienti esaminata nello studio.
I dati di efficacia e sicurezza a 5 anni
In occasione del congresso annuale della European Hematology Association (EHA) tenutosi a metà del 2021, è stata presentata un’analisi dei dati relativi a un follow-up mediano di 47,6 mesi per la PFS e di 66,8 mesi per l’OS. I risultati hanno continuato confermare la superiorità del regime contenente brentuximab vedotin rispetto al regime standard sia per quanto riguarda la PFS sia per quanto riguarda l’OS.
Nel braccio A+CHP si è riscontrata una riduzione del 30% del rischio di progressione o decesso rispetto al braccio trattato con il regime CHOP (HR 0,70; IC al 95%: 0,53-0,91; P = 0,0077) e la mediana di PFS è risultata di 62,26 mesi nel braccio sperimentale e 23,75 mesi nel braccio di confronto, mentre la PFS stimata a 5 anni è risultata rispettivamente del 51,4% (IC al 95% 42,8-59,4) contro 43% (IC al 95% 35,8-50,0).
È stata documentata, inoltre, una riduzione del 28% del rischio di decesso nel gruppo trattato con il farmaco in studio rispetto a quello trattato con CHOP (HR 0,72; IC al 95% 0,53-0,99; P = 0,00424). Per quanto la mediana non fosse ancora stata raggiunta in nessuno dei due bracci al momento dell’analisi, l’OS a 5 anni è stata stimata del 70,1% (IC al 95%: 63,3-75,9) contro 61,0% (IC al 95%: 54,0 -67,3), rispettivamente.
Sul fronte della sicurezza, l’aggiornamento del follow-up a 5 anni ha documentato che nei pazienti con neuropatia periferica il 72% nel braccio trattato con brentuximab vedotin + CHP e il 78% nel braccio trattato con il regime CHOP aveva ottenuto una risoluzione completa o un miglioramento dei sintomi, diventati di grado non superiore all’1, all’ultimo follow-up, a dimostrazione di un profilo di sicurezza gestibile.
La nuova analisi presentata al congresso ASH 2021
Per integrare i dati dell’analisi a 5 anni, Horwitz e colleghi hanno condotto una valutazione esplorativa che potesse verificare la coerenza dei dati di efficacia di brentuximab-vedotin aggiunto alla chemioterapia standard riscontrati nella popolazione ITT con quelli di sottogruppi prespecificati in base all’età (inferiore o uguale-superiore a 60 anni), al genere e al sottotipo istologico di PTCL [PTCL-non altrimenti specificato (NOS), linfoma angioimmunoblastico a cellule T (AITL) e sALCL secondo le categorie IPI). ECHELON-2 non è, tuttavia, stato progettato con una potenza sufficiente per confrontare l’efficacia della terapia all’interno di sottotipi istologici individuali diversi da sALCL o con altre caratteristiche di base.
L’endpoint primario era rappresentato dalla PFS che, mentre nell’analisi primaria era stata valutata in modo centralizzato da revisori indipendenti in cieco, in questa analisi esplorativa per sottogruppi è stata valutata dagli sperimentatori.
Sottoanalisi per età Tra i 249 pazienti di età inferiore a 60 anni, la PFS mediana non è stata raggiunta, rispetto a una PFS di 17,48 mesi osservata nei 203 pazienti di età uguale o superiore a 60 anni.
Nella valutazione in base al tipo di trattamento, il tasso di PFS a 5 anni è risultato maggiore con il regime A+CHP rispetto a CHOP in entrambi i gruppi di età:
- età < 60 anni: 68,4% contro 52,3% (HR 0,54; IC al 95% 0,35-0,82; P = 0,0035);
- età ≥ 60 anni: 34,4% contro 31,1% (HR 0,81; IC al 95% 0,57-1,15; P = 0,2395).
All’interno di ciascun braccio di trattamento, la PFS è risultata maggiore nei pazienti di età inferiore a 60 anni rispetto a quelli di età uguale o superiore a 60 anni. Infatti, nel braccio A+CHP il tasso di PFS a 5 anni è risultato pari al 68,4% nei pazienti di età < 60 anni contro 34,4% nei pazienti con età ≥ 60 anni (HR 0,60; IC al 95%: 0,38-0,94; p= 0,0232), mentre nel braccio CHOP il tasso di PFS è risultato rispettivamente del 52,3% e 31,1% (HR 0,68; IC al 95% 0,46-1,01; P = 0,0521).
Per quanto riguarda l’OS, la mediana non è stata raggiunta nel sottogruppo di pazienti under 60 anni, mentre è risultata di 60,4 mesi in quello dei pazienti di 60 anni e più.
Il tasso di OS a 5 anni è risultato superiore nei pazienti trattati con A+CHP rispetto a quelli trattati con il regime CHOP indipendentemente dall’età:
- età < 60 anni, 81,6% contro 74,0% (HR 0,66; IC al 95% 0,38-1,15; P = 0,1402);
- età ≥ 60 anni: 56,1% contro 44,1% (HR 0,73; IC al 95% 0,49-1,07; P = 0,1054).
E, come per la PFS, l’OS è risultata superiore nel gruppo con età < 60 anni rispetto a quello con età ≥ 60 anni anche all’interno di ciascun braccio di trattamento. Infatti, nel braccio A+CHP il tasso di OS a 5 anni è risultato dell’81,6% nei pazienti con meno di 60 anni contro 56,1% di 60 anni e oltre (HR 0,54; IC al 95% 0,31-0,93; P = 0,0252), mentre nel braccio CHOP il tasso di PFS è risultato rispettivamente del 74,0% e 44,1% (HR 0,44; IC al 95% 0,27-0,72; P = 0,0008).
Sottoanalisi per genere
La potenziale associazione del genere con i risultati di PFS ha mostrato di variare all’interno di ciascun braccio di trattamento. Infatti, nel braccio CHOP gli uomini hanno mostrato un tasso di PFS a 5 anni superiore rispetto alle donne: 35,8% contro 46,4% (HR 1,36; IC al 95% 0,94-1,97; P = 0,1044); viceversa, nel braccio A+CHP sono le donne ad aver mostrato un tasso di PFS a 5 anni migliore rispetto agli uomini: 57,0% contro 47,6% (HR 0,77; IC al 95% 0,50-1,18; P = 0,1044).
In ogni caso, il tasso di PFS a 5 anni è risultato superiore nei pazienti del braccio A+CHP rispetto al braccio CHOP indipendentemente dal genere:
- 57% contro 35,8% nelle donne (HR 0,44; IC al 95% 0,28-0,69; P = 0,0003);
- 47,6%% contro 46,4% negli uomini (HR 0,84; IC al 95% 0,60-1,17; P = 0,2947).
Anche per quanto riguarda l’OS a 5 anni, il vantaggio del regime A+CHP rispetto al regime CHOP è risultato coerente nei due generi:
- nelle donne, 71,8% contro 61,2% (HR 0,68; IC al 95%: 0,40 -1,16; P =0,1597)
- negli uomini, 69,0% contro 44,1% (HR 0,73; IC al 95%: 0,49 – 1,08; P =0,1148).
In questo caso, invece, in ognuno dei due bracci di trattamento i tassi di OS a 5 anni sono risultati simili in uomini e donne:
- nel braccio A+CHP, 71,8% nelle donne contro 69,0% negli uomini (HR 1,00; IC al 95%: 0,61-1,64; P = 0,9966)
- nel braccio CHOP, 61,2% nelle donne contro 44,1% negli uomini (HR 1,03; IC al 95% 0,66-1,60; P = 0,9054).
Sottoanalisi per tipo istologico
Nei pazienti con PTCL-NOS, la PFS mediana e l’OS sono risultate rispettivamente di 13,57 mesi e 46,4 mesi,. Nella valutazione per braccio di trattamento, gli HR di PFS (HR 0,79; IC al 95% 0,43-1,43; P = 0,4290) e OS (HR 0,75; IC al 95%: 0,37-1,48; p=0,4003) sono risultati simili alla popolazione ITT.
Nei pazienti con AITL, la PFS mediana è risultata di 23,75 mesi e l’OS mediana non è stata raggiunta. All’analisi per braccio di trattamento, la PFS è risultata non significativamente migliore nel braccio trattato con CHOP (HR 1,41; IC al 95% 0,64-3,11; p = 0,3958) e l’OS si è dimostrata simile tra i due gruppi (HR 1,01; IC al 95%: 0,40- 2,55; P = 0,9855).
Nel sottogruppo di pazienti con sALCL, la PFS a 5 anni è risultata superiore nei pazienti trattati con A+CHP rispetto al regime CHOP, sia complessivamente (60,6% contro 47,6%; HR 0,55 IC al 95%: 0,39-0,79; P = 0,0009) sia nell’analisi in base al punteggio IPI:
- 0-1: 59,5% contro 47,6% (HR 0,42; IC al 95%: 0,18 – 0,94; p=0,0301
- 2-3 68,5% contro 50,9% (HR 0,57; IC al 95%: 0,35 -0,90; p=0,0158
- 4-5: 27,2% contro 36,4% (HR 0,73; IC al 95%: 0,35 – 1,50; p=0,3839.
Anche l’OS a 5 anni è risultata migliore nel braccio A+CHP rispetto a CHOP sia complessivamente (75,8% contro 68,7%; HR 0,66; IC al 95%: 0,43 – 1,01; p=0,0529) sia nei sottogruppi stratificati in base al punteggio IPI:
- 0-1: 87,0% contro 86,2% (HR 0,73; IC al 95% 0,20-2,73; P = 0,6411)
- 2-3: 80,6% contro 68,7% (HR 0,57; IC al 95% 0,32-1,01; P = 0,0496)
- 4-5: 38,0% contro 43,2% (HR 0,89; IC al 95% 0,42-1,89; P = 0,7606).
In conclusione
«I risultati di ECHELON-2 a 5 anni dimostrano un beneficio generalmente coerente della combinazione A+CHP rispetto al regime CHOP tra i sottogruppi e la popolazione ITT di pazienti con PTCL. Inoltre, questo ampio set di dati prospettici ha ridefinito i risultati di efficacia per questa popolazione e fornisce importanti dati di riferimento per la realizzazione di studi futuri», ha sottolineato Horwitz concludendo la sua presentazione.
Bibliografia
S.M. Horowitz, et al. The Echelon-2 Trial: 5-Year Exploratory Subgroup Analyses of a Randomized, Double-Blind, Phase 3 Study of Brentuximab Vedotin and CHP (A+CHP) Vs CHOP in Frontline Treatment of Pts with CD30-Positive Peripheral T-Cell Lymphoma. Blood 2021;138 (Supplement 1):135. Link