Leucemia mieloide acuta FLT3+: secondo nuovi dati gilteritinib conferma il beneficio di sopravvivenza nei pazienti recidivati/refrattari
Dall’ultimo congresso dell’American Society of Hematology (ASH), arriva una nuova importante conferma del valore di gilteritinib (già approvato e disponibile anche in Italia) come opzione terapeutica per i pazienti con leucemia mieloide acuta recidivati o refrattari e portatori di mutazioni del gene FLT3 (FLT3+). La conferma arriva dai risultati dello studio COMMODORE, un trial di fase 3 condotto su una popolazione asiatica e con un disegno simile a quello dello studio registrativo ADMIRAL.
Nella popolazione studiata, infatti, gilteritinib ha portato a un miglioramento significativo della sopravvivenza globale (OS) e della sopravvivenza libera da eventi (EFS), nonché dei tassi di remissione completa composita, rispetto alla chemioterapia standard, con un profilo di tollerabilità e sicurezza più favorevole, quando si è tenuto conto del tempo di esposizione al trattamento.
«I dati dello studio COMMODORE confermano sostanzialmente quelli dello studio registrativo ADMIRAL, già pubblicato, e mostrano come vi sia circa un 50% dei pazienti che ottiene una remissione completa (composita) e si abbia, quindi, un prolungamento della sopravvivenza utilizzando gilteritinib in monoterapia in questa popolazione» ha dichiarato a PharmaStar Giovanni Martinelli, Direttore Scientifico dell’Istituto Scientifico Romagnolo per lo Studio dei Tumori ‘Dino Amadori’ IRST-IRCCS di Meldola (FC) e secondo autore dello studio ADMIRAL.
Gilteritinib già approvato
Gilteritinib è un inibitore orale di FLT3 già disponibile in molti Paesi, tra cui Stati Uniti, Paesi dell’Unione europea (Italia compresa), Giappone e Cina, dove ha ricevuto un ‘approvazione condizionata.
L’approvazione è il frutto dei risultati dello studio di fase 3 ADMIRAL (NCT02421939), già pubblicato sul New England Journal of Medicine, nel quale gilteritinib ha mostrato di fornire un beneficio significativo di sopravvivenza e di avere un profilo di sicurezza favorevole rispetto alla chemioterapia di salvataggio. L’OS mediana è risultata, infatti, di 9,3 mesi nel braccio trattato con gilteritinib, a fronte di 5,6 mesi nel braccio di confronto, con una riduzione del 36% del rischio di morte nel braccio sperimentale (HR 0,64; IC al 95% 0,49-0,83; P = 0,0004).
Sebbene sia stata effettuata un’analisi dei dati dello studio ADMIRAL nella sottopopolazione asiatica, finora mancavano studi randomizzati e controllati più ampi effettuati in una popolazione prevalentemente asiatica. Da qui il razionale dello studio COMMODORE.
Lo studio COMMODORE
Lo studio COMMODORE (NCT03182244) è un trial multicentrico internazionale randomizzato, in aperto, di conferma, che si proponeva di valutare gilteritinib rispetto alla chemioterapia di salvataggio in pazienti adulti asiatici con leucemia mieloide acuta FLT3-mutati, risultati refrattari o che avevano avuto una ricaduta dopo il trattamento di prima linea.
Per essere idonei all’arruolamento, i partecipanti dovevano avere una diagnosi di leucemia mieloide acuta primaria o leucemia mieloide acuta secondaria a sindrome mielodisplastica, avere un performance status ECOG da 0 a 2 ed essere candidabili alla chemioterapia di salvataggio. Erano invece esclusi pazienti con una diagnosi di leucemia promielocitica acuta, leucemia BCR-ABL-positiva, leucemia mieloide acuta secondaria a una precedente chemioterapia per altre neoplasie, pazienti in seconda o successiva ricaduta ematologica o già sottoposti a un trattamento di salvataggio per malattia refrattaria, o con una leucemia nel sistema nervoso centrale clinicamente attiva.
Nello studio, 234 pazienti (arruolati in Cina, Russia, Singapore, Tailandia e Malesia) sono stati assegnati secondo un rapporto 1:1 al trattamento con gilteritinib 120 mg/die oppure una chemioterapia di salvataggio convenzionale (scelta dagli sperimentatori fra citarabina a basse dosi oppure mitoxantrone, etoposide, citarabina oppure fludarabina e citarabina più GCSF).
L’endpoint primario dello studio era l’OS, mentre il tasso di remissione completa (CR) e l’EFS erano gli endpoint secondari chiave. Inoltre, i ricercatori valutato anche la durata della remissione, il tasso di CR composita (CRc, un endpoint che combina i tassi di remissione completa, remissione completa con recupero piastrinico incompleto e remissione completa con recupero ematologico incompleto) e la sicurezza/tollerabilità.
Al congresso ASH Jianxiang Wang, dell’Università di Tianjin (in Cina), ha presentato i risultati di un’analisi ad interim dei dati.
Caratteristiche dei pazienti
«Le caratteristiche demografiche e inerenti alla malattia erano ben bilanciate nei due bracci» ha detto Wang.
L’età mediana dei partecipanti era di 51,5 anni nel braccio gilteritinib e 49,5 anni nel braccio di confronto; inoltre, la maggior parte dei pazienti (87,9% e 93,2%, rispettivamente) non aveva ricevuto in precedenza inibitori di FLT3 e la maggioranza (79,8% e 77,3%, rispettivamente) aveva un rischio citogenetico intermedio.
Per quanto riguarda il tipo di mutazioni al basale, rispettivamente il 91,4% e 83,1% aveva solo mutazioni del tipo FLT3-ITD, rispettivamente il 6,0% e l’11,9% solo mutazioni del tipo FLT3-TKD e rispettivamente il 2,6% e il 5,1% entrambi i tipi di mutazioni.
Miglioramento significativo della sopravvivenza con gilteritinib
La durata mediana del follow-up per l’OS è stata di 11,1 mesi per gilteritinib e 6,9 mesi per la chemioterapia standard.
L’OS mediana è risultata significativamente più lunga nel braccio trattato con gilteritinib rispetto al braccio di confronto: 9,0 mesi contro 4,7 mesi, con una riduzione del rischio di decesso circa del 45% per i pazienti trattati con l’inibitore (HR 0,549; IC al 95%0,379-0,795; P = 0,00126). Inoltre, i tassi di OS a un anno sono risultati rispettivamente del 33,3% e 23,2%.
Il trattamento con gilteritinib ha prolungato in modo significativo anche l’EFS mediana rispetto alla chemioterapia di salvataggio: 2,8 contro 0,6 mesi (HR 0,551; IC al 95% 0,395-0,769; P = 0,00004). Inoltre, ha osservato Wang, «le curve di EFS si sono separate molto presto».
La percentuale di pazienti che ha ottenuto una CR è risultata maggiore con gilteritinib rispetto alla chemioterapia, ma senza una differenza statisticamente significativa fra i due bracci: 16,4% contro 10,2% (P = 0,17690). Invece, quando gli autori hanno considerato la CRc, i tassi sono risultati significativamente diversi con i due trattamenti e 2,5 volte più alti nel braccio gilteritinib: 50,0% contro 20,3% (P < 0,00001).
«I risultati di efficacia sono sovrapponibili a quelli dello studio registrativo» ha ribadito Martinelli. «Circa la metà dei pazienti con leucemia mileoide acuta FLT3+ ricaduti o refrattari trattati con gilteritinib 120 mg/die ha ottenuto di nuovo la remissione completa composita e i pazienti trattati con questo farmaco hanno potuto in numero maggiore essere avviati al trapianto allogenico e mostrato una sopravvivenza libera da malattia prolungata rispetto a quelli trattati con la chemioterapia di salvataggio. Con gilteritinib, dunque, la ricomparsa della malattia viene spostata di molti mesi in avanti rispetto alla chemio».
Profilo di safety più favorevole per gilteritinib, tenuto conto della durata dell’esposizione
L’incidenza degli eventi avversi di grado ≥3 è risultata comparabile nel braccio gilteritinib e nel braccio di confronto: 97,3% contro 94,2%; quella degli eventi avversi gravi, invece, è risultata più alta per l’inibitore: 73,5% contro 61,5%.
Tuttavia, ha spiegato Wang, quando i dati sono stati aggiustati in modo da tenere conto dell’effettiva durata dell’esposizione al trattamento, i tassi di eventi avversi sono risultati inferiori con gilteritinib (eventi di grado ≥ 3: 55,56 eventi/paziente-anno [E/PY]; eventi gravi: 6,19 E/PY) rispetto alla chemioterapia (eventi di grado ≥ 3; 164,00 E/PY; eventi gravi 12,40 E/PY).
Gli eventi avversi più comuni insorti nel braccio gilteritinib sono stati anemia (76,1%), trombocitopenia (46,9%), piressia (41,6%) e aumento dei livelli ematici di lattato deidrogenasi (41,6%); nel caso della chemioterapia, gli eventi avversi più comuni sono stati anemia (64,4%), diminuzione della conta leucocitaria (41,3%) e trombocitopenia (38,5%).
Eventi avversi che hanno portato al decesso si sono verificati rispettivamente in 22 pazienti (19,5%) del braccio sperimentale e 15 pazienti (14,4%) del braccio di confronto.
«Lo studio COMMODORE ha confermato che la tossicità di gilteritinib è veramente minima, come confermato anche dai dati della pratica clinica italiana, nella quale questo farmaco è ampiamente utilizzato. In meno del 10% dei pazienti può indurre un aumento delle transaminasi, ma in generale gilteritinib è assolutamente ben tollerato» ha commentato Martinelli.
In conclusione
«I risultati dello studio COMMODORE convalidano e riaffermano ulteriormente i dati di efficacia clinica e sicurezza dello studio registrativo ADMIRAL, rafforzando il beneficio di gilteritinib nel trattamento dei pazienti con leucemia mieloide acuta FLT3-mutata recidivati/refrattari» ha concluso Wang.
Al congresso ASH sono stati presentati anche dati relativi all’utilizzo di gilteritinib nella ‘real life’, dati che confermano, di nuovo, efficacia e sicurezza di gilteritinib per i pazienti con malattia ricaduta/refrattaria FLT3+.
«I dati forniti dall’impiego di gilteritinib nella ‘real life’ sono addirittura migliori rispetto a quelli della sperimentazione clinica e risultati ottenuti in persone anziane fragili dimostrano che questo farmaco può essere somministrato in sicurezza anche a questa popolazione di pazienti» ha detto Martinelli.
All’ASH, ha spiegato, infine, il Professore, sono stati portati anche risultati molto promettenti di studi che vedono gilteritinib utilizzato in combinazione con altri farmaci, quali l’inibitore di Bcl-2 venetoclax e azacitidina, e che hanno mostrato un’efficacia molto elevata non solo nella malattia ricaduta/refrattaria, ma soprattutto nella prima linea di trattamento.
Bibliografia
J. Wang, et al Gilteritinib Versus Salvage Chemotherapy for Relapsed/Refractory FLT3-Mutated Acute Myeloid Leukemia: A Phase 3, Randomized, Multicenter, Open-Label Trial in Asia. Blood (2021) 138 (Supplement 1): 695. Link