Mieloma multiplo recidivato/refrattario: promette bene modakafusp, immunocitochina con un meccanismo d’azione innovativo
La nuova immunocitochina modakafusp alfa, costituita dalla fusione di un anticorpo anti-CD38 e interferone, mostra un’attività antitumorale incoraggiante nei pazienti con mieloma multiplo pesantemente pretrattati, compresi quelli in cui il trattamento con gli anticorpi monoclonali anti-CD38 ha fallito, persino nella linea immediatamente precedente al trattamento con modakafusp. Ad indicarlo sono i risultati di uno studio di fase 1, preliminari, ma di estremo interesse, presentati all’ultimo congresso mondiale dell’American Society of Hematology (ASH).
«Siamo entusiasti di questo trattamento, che non sembra avere un’enorme quantità di
di effetti collaterali e pare funzionare per un numero significativo di pazienti e potrebbe rappresentare una terapia per i pazienti con mieloma multiplo nei prossimi anni» ha dichiarato Dan T. Vogl della University of Pennsylvania di Philadelphia, durante la presentazione dei risultati all’ASH.
Modakafusp alfa
Modakafusp alfa (precedentemente noto come TAK-573) rappresenta il capostipite di una nuova classe di farmaci ed è stato progettato per veicolare molecole di interferone alfa-2b (IFNα2b) direttamente nelle cellule che esprimono il recettore CD38.
«L’interferone è un ormone naturale che è stato effettivamente usato come trattamento per il mieloma multiplo negli anni ’90 e sembrava avere qualche effetto, ma anche molti effetti collaterali» ha spiegato Vogel.
Come è stato dimostrato sia in vitro sia in vivo, infatti, l’IFNα inibisce significativamente la crescita delle cellule del mieloma multiplo, ma solo grazie a un approccio innovativo si è potuti arrivare a disegnare una molecola quale modakafusp alfa, ugualmente efficace, ma un profilo di tollerabilità accettabile.
Modakafusp è costituito da due molecole attenuate di IFNα2b fuse geneticamente alla porzione Fc di un anticorpo monoclonale IgG4 anti-CD38, umanizzato.
Minor rischio di legame e di tossicità off target
Questa nuova molecola di fusione contribuisce a migliorare l’indice terapeutico dell’IFNα mediante due meccanismi. In primo luogo, l’anticorpo anti-CD38 la indirizza direttamente sulle cellule target del mieloma; in secondo luogo, l’introduzione di una mutazione attenuante nella porzione interferonica della proteina di fusione, la rende relativamente inattiva sulle cellule non tumorali.
Negli studi in vitro la molecola di fusione modakafusp ha mostrato un’affinità con le cellule CD38+ di 10.000 volte superiore rispetto all’interferone non attenuato. L’alta specificità per le cellule CD38+ e la ridotta affinità di legame con il recettore dell’interferone da parte delle molecole attenuate di IFNα2b riducono significativamente le possibilità sia di legame sia di tossicità off target.
Inoltre, poiché l’immunocitochina si lega a un epitopo dell’antigene CD38 diverso rispetto agli anticorpi terapeutici anti-CD38 attualmente disponibili, daratumumab e isatuximab, modakafusp non entra in competizione con quei farmaci.
Meccanismo d’azione innovativo
Modakafusp ha mostrato una importante attività antitumorale, ottenendo anche risposte complete in modelli xenografici di mieloma multiplo.
Nelle valutazioni precliniche, è stato dimostrato che modakafusp agisce attraverso il legame della porzione interferonica con il recettore dell’IFNα (IFNAR), inducendo effetti diretti anti-proliferativi e di apoptosi delle cellule del mieloma e un’attivazione diretta e indiretta delle cellule immunitarie.
Infatti, il recettore CD38, oltre che sulle cellule del mieloma multiplo e di altri tumori ematologici, è ampiamente espresso anche sulle cellule dell’immunità innata e adattiva come i linfociti T, NK e B. Per questa ragione. modakafusp trasmette il segnale di stimolazione e di attivazione direttamente all’interno di queste cellule del sistema immunitario.
I risultati preliminari di uno studio di fase 1 (NCT03215030), il primo effettuato sull’uomo con questa molecola, hanno mostrato risposte al trattamento con modakafusp come agente singolo, a dosi incrementali. La trombocitopenia e la neutropenia sono risultate le tossicità dose-limitanti quando modakafusp alfa è stato somministrato settimanalmente, ogni 2 settimane e ogni 3 settimane.
Il disegno dello studio
All’ASH sono stati riportati i risultati aggiornati di questo studio, con un focus sui risultati ottenuti in una coorte di 29 pazienti con mieloma multiplo recidivato o refrattario trattati con la dose di modakafusp 1,5 mg/kg ogni 4 settimane, che secondo i risultati precedenti risultava essere la dose efficace.
I pazienti arruolati nello studio avevano un mieloma multiplo recidivato/refrattario dopo tre o più linee di trattamento precedenti ed erano risultati refrattari o intolleranti ad almeno un inibitore del proteasoma e un agente immunomodulante.
Obiettivo primario dello studio era individuare la dose biologica ottimale e/o la massima dose tollerata con una o più schedule. Obiettivi secondari erano gli outcome preliminari della attività antitumorale: il tasso di risposta obiettiva (ORR), la durata della risposta (DOR) e la sopravvivenza libera da progressione (PFS). Altri obiettivi secondari erano la farmacocinetica e l’immunogenicità.
I pazienti dello studio di fase 1 hanno ricevuto modakafusp alfa mediante infusione endovenosa della durata da 1 a 4 ore a 11 dosaggi diversi, da 0,001 a 6 mg/kg, secondo un disegno di dose-escalation 3+3.
Lo schema di dosaggio iniziale era settimanale per 8 dosi, poi ogni 2 settimane per 8 dosi, e poi mensile. Le coorti successive hanno valutato il dosaggio ogni 2, 3 o 4 settimane. Le coorti di espansione sono state pianificate utilizzando modakafusp alfa alle dosi biologicamente attive definite dal protocollo, che non hanno superato la dose massima tollerata (MTD).
Pazienti altamente pretrattati
In totale, 29 pazienti sono stati trattati con 1,5 mg/kg di modakafusp alfa ogni 4 settimane (cinque pazienti durante la fase di dose escalation e 24 in una coorte di espansione). Di questi il 79% era costituito da soggetti bianchi, il 52% era rappresentato da donne, mentre l’età mediana del campione era di 66 anni (range: 40-83). L’ECOG performance status dei pazienti era pari a 0 (14%) o 1 (86%). Inoltre, il 28% dei pazienti possedeva un profilo citogenetico ad alto rischio.
Globalmente, il numero mediano di linee di terapie effettuate in precedenza dai pazienti era sette (range: 3-16). L’86% era refrattario a tre classi di farmaci, vale a dire non avevano avuto beneficio con un inibitore del proteasoma, un farmaco immunomodulatore e un anticorpo monoclonale anti-CD38. Inoltre, il 97% era già stato trattato con daratumumab o isatuximab.
Nell’analisi sono stati inclusi anche pazienti già trattati precedentemente con trattamenti mirati contro l’antigene di maturazione delle cellule B (BCMA) che rappresenta uno dei nuovi bersagli per la terapia del mieloma.
Efficacia molto buona, anche nei pazienti già trattati con anti-CD38 o CAR-T
Dei 29 pazienti, 11 hanno raggiunto una risposta parziale o superiore (cioè una riduzione del mieloma di almeno il 50%), con un ORR pari al 38%. Di questi pazienti, sei hanno ottenuto una risposta parziale molto buona (VGPR) e due una risposta completa (CR), per cui il tasso di VGPR o superiore (≥VGPR) è risultato del 28%
Vogl ha sottolineato che si è ottenuto un ORR del 38% anche nel sottogruppo di 26 pazienti che erano stati precedentemente trattati con daratumumab e isatuximab ed erano risultati refrattari ad essi, mentre il trattamento con modakafusp, che ha come bersaglio lo stesso recettore, ha funzionato (≥VGPR del 31%).
È significativo il risultato ottenuto in quattro pazienti che avevano ricevuto un anti-CD38 immediatamente prima di modakafusp: uno ha raggiunto la CR e due una VGPR (ORR 75%).
Inoltre, anche tra i pazienti che sono stati sottoposti a precedenti trattamenti con cellule CAR-T dirette contro il BCMA (ide-cel) il 20% (3 su 15) ha raggiunto una risposta parziale molto buona o superiore..
Buona la durata della risposta
Dopo un follow-up mediano di 4,2 mesi (range: 0,4-17,6), 10 pazienti erano ancora in trattamento.
Nei pazienti che hanno ottenuto una risposta parziale o superiore (11), l’effetto è stato raggiunto rapidamente, dopo un tempo mediano di un mese (range: 0,8-5,8), mentre il tempo mediano di ottenimento della miglior risposta è stato di 2 mesi (range: 0,9-7,7).
La durata mediana della risposta non è stata raggiunta (range: 2,1-11,3 mesi).
«Alcune delle risposte si sono mantenute per lungo tempo» ha detto Vogl.
I due pazienti che hanno raggiunto la CR dopo 2 e 3 cicli, rispettivamente, al momento della presentazione dei dati erano ancora in trattamento e senza segni di malattia.
Nei 29 pazienti valutati la mediana della sopravvivenza libera da malattia (PFS) è risultata di 5,7 mesi (IC al 95% 0,99-non raggiunta).
Gli eventi avversi emergenti dal trattamento sono risultati gestibili
La dose massima tollerata è stata superata con 6 mg/kg ogni 4 settimane per tossicità dose-limitante, con reazioni infusionali di grado 3, trombocitopenia e neutropenia di grado 4 prolungate che hanno ritardato l’inizio del ciclo 2 per più di 14 giorni.
Alla dose di 1,5 mg/kg ogni 4 settimane, un paziente ha manifestato un evento di sanguinamento di grado 3, ma era ancora in trattamento al momento del cut-off dei dati, mentre tre pazienti hanno sviluppato infezioni di grado 3 (due polmonite e uno sinusite).
Globalmente, nei 29 pazienti oggetto dell’analisi, gli eventi avversi più comuni sono stati una piastrinopenia di tutti i gradi nel 76% dei pazienti, una riduzione della conta dei neutrofili di tutti i gradi nel 69% dei pazienti e anemia (di grado 1,2 e 3) nel 66%.
È stato osservato che all’inizio del trattamento, specialmente durante i primi due cicli, il valore della conta assoluta dei neutrofili scendeva, ma recuperava verso la fine di ogni ciclo.
Inoltre, nei pazienti trattati con modakafusp al dosaggio di 1,5 mg/kg una volta al mese all’inizio del trattamento si è visto che le piastrine sono scese nei giorni 8 e 15 dei primi due cicli, ma hanno poi recuperato col tempo. Inoltre, si è visto che le conte piastriniche sono migliorate molto nei pazienti il cui mieloma ha risposto alla terapia e che hanno continuato il trattamento.
Conclusioni promettenti
Dunque, ha concluso Vogl, «modakafusp alfa è una nuova immunocitochina che ha mostrato di esercitare una promettente attività anti-mieloma in monoterapia nei pazienti con mieloma pesantemente pretrattati, inclusi quelli con malattia refrattaria agli anticorpi anti-CD38, un profilo di tollerabilità/sicurezza gestibile, una struttura e un meccanismo d’azione unico, con evidenze di attivazione immunologica».
La somministrazione ogni 4 settimane è fattibile e «questo farmaco, che sembra funzionare in un numero significativo di pazienti, potrebbe diventare una concreta opzione terapeutica per questi pazienti nel prossimo futuro» ha aggiunto l’autore.
Alla luce di questi risultati promettenti ottenuti in fase 1, gli sperimentatori avvieranno nei prossimi 2 mesi uno studio randomizzato di fase 2 che consentirà di definire la dose ottimale di modakafusp in un gruppo più ampio di pazienti.
Bibliografia
D.T. Vogl, et al. Modakafusp Alfa (TAK-573), an Immunocytokine, Shows Clinical Activity in Patients with Relapsed/Refractory Multiple Myeloma; Updated Results from a First-in-Human Phase 1 Study. Annual Meeting and Exposition 2021. Abstract 898. Link