Asma: secondo lo studio COMET, il trattamento ininterrotto con mepolizumab assicura mantenimento del controllo di malattia e riduzione delle riacutizzazioni
L’efficacia e la sicurezza a lungo termine del trattamento con mepolizumab in pazienti con asma severo eosinofilo sono ormai note da tempo. Lo studio COMET appena pubblicato ha valutato l’impatto della sospensione del trattamento a lungo termine rispetto al trattamento ininterrotto, suggerendo di privilegiare la seconda opzione, pena un aumento delle riacutizzazioni e un minor controllo di malattia. Lo studio è stato pubblicato sulla rivista European Respiratory Journal.
Obiettivi dello studio
“L’efficacia e la sicurezza del trattamento a lungo termine con mepolizumab, anticorpo monoclonale umanizzato, diretto contro IL-5, sono state documentate fino a 4,5 anni nei pazienti con asma severo eosinofilo negli studi registrativi in doppio cieco e negli studi in aperto – ricordano ricercatori nell’introduzione allo studio”.
Mepolizumab è approvato per il trattamento di questa condizione in diverse aree del globo. Legandosi a IL-5, inibisce l’infiammazione eosinofila sottostante.
Fino ad ora, però, non esistevano studi specifici che avessero valutato l’impatto della sospensione del trattamento nei pazienti trattati con il farmaco per più di un anno – un aspetto potenzialmente interessante dato che, nella pratica clinica, potrebbe essere necessario ricorrere ad una sospensione a breve termine per alcuni pazienti.
Da ultimo, non vi erano dati sull’impatto della sospensione del trattamento, alla dose autorizzata di 100 mg sottocute, negli adulti e negli adolescenti.
L’obiettivo di questo trial multicentrico, randomizzato e controllato vs. placebo, è stato quello di valutare l’impatto clinico dell’interruzione del trattamento con mepolizumab 100 mg sc in pazienti con asma severo eosinofilo, dopo una esposizione al farmaco pari o superiore a 3 anni, considerando i tassi di riacutizzazione e altri parametri clinici in questi pazienti (interruzione del trattamento con mepolizumab e switch a placebo) rispetto a quelli sottoposti a trattamento ininterrotto con l’inibitore di IL-5.
Disegno ed endpoint considerati
Il protocollo dello studio COMET prevedeva l’inclusione al suo interno di pazienti con asma severo eosinofilo che avevano completato gli studi “in aperto” COLUMBA o COSMEX. Presupposto per la loro inclusione era che fossero stati sottoposti a trattamento ininterrotto con il farmaco biologico e che fossero risultati “aderenti” al trattamento.
Dopo un periodo di screening, i 306 pazienti reclutati con meno di 3 anni di trattamento con mepolizumab sono entrati nella fase “A” del trial, un periodo di run-in (0-132 settimane), in aperto, disegnato allo scopo di assicurare che tutti i pazienti avessero ricevuto un trattamento ininterrotto con mepolizumab per un numero di anni pari o superiore a 3.
Successivamente, i pazienti sono entranti nella cosiddetta fase “B” del trial, un periodo “in aperto” della durata di 4-8 settimane, durante la quale l’inibitore di IL-5 veniva somministrato mensilmente al dosaggio di 100 mg sottocute.
Infine, nella fase C dello studio, i pazienti sono stati randomizzati, secondo uno schema 1:1, ad uno dei due regimi di trattamento sopra indicati (interruzione mepolizumab e switch a placebo o trattamento ininterrotto con mepolizumab sottocute 100 mg per un anno).
L’endpoint primario era rappresentato dal tempo al primo episodio di riacutizzazione clinicamente significativo durante la fase C del trial; tra gli endpoint secondari considerati vi sono stati, invece, il tempo al primo episodio di riacutizzazione necessitante di ospedalizzazione/visita in Pronto Soccorso, il tempo alla riduzione del controllo dell’asma (aumento pari o superiore a 0,5 punti del punteggio riportato al test ACT sul controllo dell’asma rispetto al basale dello studio COMET) e il rapporto tra la conta degli eosinofili ematici durante lo studio rispetto a quella basale del COMET (calcolato a 12, 24, 36 e 52 settimane).
A completamento dell’analisi di efficacia, il protocollo dello studio prevedeva, ovviamente, anche una valutazione della safety.
Risultati principali
Dei 306 pazienti partecipanti allo studio, 151 sono stati randomizzati al braccio di trattamento che prevedeva l’interruzione della somministrazione di mepolizumab, mentre 144 hanno continuato il trattamento in modo ininterrotto.
Dall’analisi è emerso che i pazienti che interrompevano la terapia con l’inibitore di IL-5 presentavano tempi più brevi alla manifestazione del primo episodio di riacutizzazione clinicamente significativo (HR=1,61; IC95%=1,17–2,22; p=0,004) e, al contempo, una riduzione del punteggio indicativo di controllo dell’asma (HR=1,52; IC95%=1,13–2,02; p=0,005).
Inoltre, i pazienti con conta di eosinofili nel sangue più elevata ad un anno sono risultati essere quelli che avevano interrotto il trattamento con mepolizumab, mentre le differenze relative agli outcome di efficacia tra i due gruppi si sono palesate precocemente (già a 12 settimane dello studio, cioè 16 settimane dopo l’ultima dose somministrata del farmaco).
Per quanto riguarda la safety, i dati ottenuti nei pazienti che avevano interrotto il trattamento con il farmaco biologico sono risultati sovrapponibili a quelli osservati in altre popolazioni di pazienti con asma severo eosinofilo.
Riassumendo
Nel commentare i risultati, i ricercatori hanno sottolineato come “…COMET sia il primo trial clinico randomizzato ad aver esaminato l’impatto clinico dell’interruzione del trattamento con mepolizumab, dopo impiego a lungo termine, nei pazienti con asma severo eosinofilo. (…) Inoltre, I risultati ottenuti sottolineano la persistenza del beneficio clinico nei pazienti sottoposti a trattamento ininterrotto con l’inibitore di IL-5. Nel complesso, rispetto ai pazienti che hanno interrotto il trattamento con mepolizumab, quelli che hanno continuato la terapia con questo farmaco nel lungo termine hanno avuto minori probabilità di andare incontro ad episodi di riacutizzazione di malattia e a perdita di controllo dell’asma, con benefici sostenuti documentati anche per la funzione polmonare che in termini di qualità della vita legata allo stato di salute”.
“Nei pazienti che hanno interrotto la terapia (rispetto agli altri) si è osservato un innalzamento della probabilità di osservare una riacutizzazione clinicamente significativa e una riduzione del controllo dell’asma, approssimativamente, intorno alla 12esima settimana (16 settimane dopo l’ultima dose somministrata di mepolizumab in aperto) – aggiungono gli autori nella discussione del lavoro”.
Per quanto riguarda la conta ematica degli eosinofili, sono state documentate anche in questo caso differenze tra i due gruppi in studio, in linea con il meccanismo d’azione di mepolizumab: “Tali differenze – spiegano – sono risultate palesi già alla quarta settimana (8 settimane dopo l’ultima dose di mepolizumab somministrata “in aperto”). La conta è aumentata lentamente; alla 12esima settimana (16 settimane dopo l’interruzione del trattamento con il farmaco), il numero di eosinofili è ritornato a valori simili al basale della fase iniziale dello studio. (…). Ciò conferma ulteriormente l’associazione esistente tra outcome clinici e conta degli eosinofili”.
In conclusione “…i risultati dello studio suffragano il trattamento ininterrotto con mepolizumab, in quanto associato a persistenza dei benefici clinici nei pazienti con asma severo eosinofilo e suffragano l’impiego della conta degli eosinofili come biomarker affidabile della risposta al trattamento con mepolizumab”.
Bibliografia
Moore C et al. Stopping versus continuing long-term mepolizumab treatment in severe eosinophilic asthma (COMET study). European Respiratory Journal 2022 59: 2100396; DOI: 10.1183/13993003.00396-2021
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