Nei pazienti con linfoma di Hodgkin classico, brentuximab vedotin aggiunto alla chemioterapia migliora il tasso di sopravvivenza libera da progressione
Nei pazienti con linfoma di Hodgkin classico, il coniugato farmaco-anticorpo (ADC) brentuximab vedotin aggiunto alla chemioterapia di salvataggio, il tutto seguito dal trapianto autologo di cellule staminali, sembrerebbe in grado di migliorare il tasso di sopravvivenza libera da progressione (PFS) nei casi ricaduti, ma non in quelli con refrattarietà primaria.
Lo suggeriscono i risultati di un’analisi raggruppata di dati individuali di pazienti con linfoma di Hodgkin classico ricaduto/refrattario inclusi in studi clinici randomizzati, analisi che è stata presentata da Julia Driessen, del Dipartimento di Ematologia dell’Università di Amsterdam.
Background e obiettivi dello studio
«Circa il 60% dei pazienti con linfoma di Hodgkin classico ricaduto/refrattario mostra una PFS a lungo termine dopo la chemioterapia di salvataggio e il trapianto autologo», ha ricordato Driessen.
L’autrice ha spiegato che brentuximab vedotin è stato valutato in diversi studi di fase 2 a braccio singolo come nuova opzione terapeutica per i pazienti con una prima recidiva di linfoma di Hodgkin classico o con neoplasia primariamente refrattaria, tuttavia non sono mai stati condotti studi randomizzati controllati in cui si è valutata l’aggiunta di brentuximab vedotin alla chemioterapia di salvataggio nel setting ricaduto/refrattario.
Driessen e colleghi hanno quindi condotto uno studio i cui obiettivi erano valutare in pazienti con linfoma di Hodgkin classico ricaduto/refrattario l’effetto dell’aggiunta di brentuximab vedotin alla chemioterapia di salvataggio rispetto alla sola chemioterapia sulla PFS, sulla sopravvivenza globale (OS) e sul tasso di risposta metabolica completa (CMR) in base alla PET-CT prima del trapianto autologo di cellule staminali, nonché identificare i fattori prognostici per CMR e la PFS.
La metodologia di ricerca
Gli autori hanno raccolto da 9 studi clinici prospettici i dati individuali di 718 pazienti con linfoma di Hodgkin classico ricaduto/refrattario eleggibili al trapianto, di cui 391 erano stati trattati con brentuximab vedotin e la chemioterapia di salvataggio (coorte brentuximab vedotin) e 327 con la sola chemioterapia di salvataggio (coorte chemio), seguiti in entrambe le coorti dal trapianto autologo.
Per le analisi di PFS e OS, le due coorti sono state abbinate mediante propensity score secondo le caratteristiche basali, cioè malattia ricaduta o refrattaria, malattia bulky, malattia extranodale, stadio I-II/III-IV, sintomi B e trattamento di prima linea con regime BEACOPP (bleomicina, etoposide, doxorubicina, ciclofosfamide, vincristina, procarbazina, prednisone).
La malattia refrattaria primaria è stata definita come il mancato raggiungimento di una CMR al trattamento di prima linea. La CMR è stata definita come un Deauville score (DS) tra 1 e 3. Pertanto, le scansioni PET-CT sono state considerate positive in presenza di un DS di 4 o 5, negative con un DS tra 1 e 3. Le scansioni PET-CT nella coorte trattata con la chemio sono state valutate utilizzando criteri IWG (al momento dello studio originale).
Tasso di PFS superiore con brentuximab nei pazienti ricaduti
A 3 anni, il tasso di PFS nei pazienti con linfoma di Hodgkin classico ricaduto è risultato dell’80% (IC al 95% 73-87) per il gruppo trattato con brentuximab vedotin, contro 69% (IC al 95% 62-77) per il gruppo trattato con sola chemioterapia (chemio vs brentuximab vedotin: HR 1,72; IC 95% 1,07-2,75; P = 0,023).
Nel linfoma di Hodgkin classico primariamente refrattario, invece, la PFS a 3 anni è risultata simile nei due gruppi: 57% (IC al 95% 44-72) con brentuximab vedotin contro 62%(IC al 95% 50-77) con la sola chemio (chemio vs brentuximab vedotin: HR 0,81 (IC al 95%: 0,44-1,5; P = 0,5).
Non sono emerse differenze significative nella PFS tra gli studi all’interno della coorte brentuximab vedotin con differenti regimi e schemi di trattamento (approccio sequenziale, agenti chemioterapici multipli o diverse dosi cumulative di brentuximab vedotin).
Vantaggio di OS con brentuximab nei pazienti ricaduti, ma non nei refrattari
Per quanto riguarda l’OS, dopo 3 anni nei pazienti con linfoma di Hodgkin classico ricaduto è stata documentata una superiorità statisticamente significativa nel gruppo trattato con brentuximab vedotin rispetto a quello trattato con la sola chemio: 97% (IC al 95% 94-100) contro 83% (IC al 95%: 76-90) (chemio vs brentuximab vedotin: HR 4,83; IC al 95%: 1,83-12,8; P =0,001).
Come nel caso della PFS, invece, nel linfoma di Hodgkin classico primariamente refrattario non è emersa una differenza significativa tra i due regimi. Infatti, il tasso di OS a 3 anni è risultato dell’85% con brentuximab vedotin (IC al 95% 76-96) e 72% con la chemio (IC al 95% 60-86) (chemio vs brentuximab vedotin: HR 1,86; IC al 95%: 0,74-4,67; P =0,17).
Risposte PET-TC e fattori prognostici per la CMR pre-trapianto
I 349 pazienti che prima del trapianto autologo di cellule staminali hanno ottenuto una CMR (DS 1-3) hanno dimostrato una PFS a 3 anni significativamente migliore rispetto ai 67 che hanno ottenuto, invece, una risposta parziale (DS 4-5): 79% (75-84%) contro 58% (47-71%) (P < 0,0001). Questo risultato conferma l’importanza, ai fini della prognosi, di raggiungere questo traguardo prima del trapianto autologo.
Un’analisi di regressione logistica ha evidenziato, inoltre, un tasso di CMR significativamente più elevato nella coorte trattata con brentuximab vedotin in aggiunta alla chemio rispetto al tasso di CMR dopo la sola chemioterapia con il regime ICE (ifosfamide, carboplatino, etoposide): 73% contro 61% (brentuximab vedotin vs chemio: odds ratio, OR, 2,55; P < 0,0008); invece, non si è evidenziata alcuna differenza significativa nei tassi di CMR fra coorte trattata con brentuximab vedotin più la chemio rispetto a quella trattata con la sola chemioterapia con il regime ICE-GVD (gemcitabina, vinorelbina, doxorubicina liposomiale): 73% contro 84% (OR 0,73; P = 0,34).
Inoltre, la presenza di sintomi B e una malattia con refrattarietà primaria sono risultati fortemente associati a tassi inferiori di CMR pre-trapianto.
Infine, la regressione multivariata di Cox ha evidenziato come fattori prognostici per la PFS a 3 anni la presenza di sintomi B (HR 1,90; IC al 95% 1,26-1,96; P = 0,0022), di una malattia primariamente refrattaria (HR 2,76; IC al 95% 1,84-4,16; P < 0,0001) e di uno stadio avanzato (III/IV) di malattia (HR 2,31; IC al 95% 1,43-3,74; P = 0,0007).
In conclusione
«L’aggiunta di brentuximab vedotin alla chemioterapia di salvataggio, seguita dal trapianto autologo di staminali, sembra aumentare la PFS nei pazienti con ricaduta di linfoma di Hodgkin classico, ma non in quelli con malattia primariamente refrattaria», ha detto Driessen, concludendo la sua presentazione. Ciò suggerisce che nei pazienti resistenti alla chemioterapia si dovrebbero prendere in considerazione altre modalità di trattamento come gli inibitori del checkpoint immunitari, ha aggiunto l’autrice.
Driessen ha poi spiegato che l’aumento osservato dell’OS nella coorte trattata con brentuximab vedotin potrebbe essere correlato ai progressi nel trattamento compiuti nel tempo, perché per i pazienti in cui fallisce il trapianto le terapie innovative, fra cui gli inibitori del checkpoint immunitari e brentuximab vedotin, non erano ancora disponibili nella coorte trattata con la sola chemio al momento della conduzione degli studi considerati in questa analisi.
Infine, ha concluso la specialista, «il nostro studio conferma il forte valore prognostico per la PFS del raggiungimento di una CMR prima del trapianto» ed evidenzia il fatto che la presenza di sintomi B, uno stadio avanzato del tumore e una malattia refrattaria primaria sono fattori prognostici per la PFS e per il raggiungimento di una CMR prima del trapianto.
Bibliografia
J. Driessen, et al. Effect of Brentuximab Vedotin Addition to Chemotherapy and Prognostic Factors in Patients with Relapsed/Refractory Hodgkin Lymphoma: A Large Multi-Trial Analysis Based on Individual Patient Data. Blood (2021) 138 (Supplement 1): 879. Link
D. Jagadeesh, et al. Frontline Brentuximab Vedotin Plus Cyclophosphamide, Doxorubicin and Prednisone in Patients with Peripheral T‑Cell Lymphoma with Less Than 10% CD30 Expression (SGN35‑032, Trial in Progress). Blood (2021) 138 (Supplement 1): 1401. Link